对症下药，面面俱到：IBS的发病机制与治疗策略探讨
据估计，我国成人中肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）的患病率达6.2%~16.6%[1]（依据诊断标准的不同），其中16%为便秘型IBS（IBS-C）。IBS目前仍无法治愈，其症状迁延不愈，严重影响着患者的生活质量，导致患者社会功能下降。但现有治疗方案存在明显的局限性，不能满足患者的治疗需求。解决问题得从根源入手，在2020广州国际消化高峰论坛（GIGIS）上，华中科技大学同济医学院附属协和医院侯晓华教授带大家从IBS-C的发病机制出发，剖析IBS症状产生的根源，并由本及标，讨论IBS-C的治疗策略。
探秘病理生理机制，解码IBS-C症状的根源
当前认为，IBS是多种因素作用下脑-肠轴的互动异常[2]，其最重要的病理生理基础包括两个方面：内脏高敏感和肠道动力异常（图1）。
图1 IBS的病理生理机制
（1）内脏高敏感
内脏高敏感是指内脏对物理、化学或其他刺激高度敏感[3]。例如，当结肠球囊扩张容量为60 mL时，超过50%的IBS患者报告疼痛，而此时正常受试者中只有不到10%会感到疼痛[4]。资料显示，高达60%的IBS患者存在内脏高敏感。它是IBS腹痛、腹胀等腹部不适症状发生的核心病理生理机制[3]。
内脏高敏感又可分成痛觉过敏和痛觉异常，在IBS患者中分别占到37%和63%[5]。痛觉过敏即对刺激产生更强烈的感觉，患者对异常刺激如结直肠扩张（压力）和温度（如冰水）等高敏感[6]。另一方面，痛觉异常表现为直肠感觉阈值下降，痛阈下降，在无害刺激下产生疼痛感觉。患者对生理刺激（进餐）表现出高反应性：进食后可诱发与内脏高敏感有关的症状，包括腹痛、腹胀、饱胀或胀气[7]。
内脏高敏感的产生机制主要涉及肠道、脊髓和中枢三个层面，肠道部位内脏初级传入神经致敏，降低疼痛阈值，导致感觉异常；而脊髓后角神经元兴奋性增加能放大疼痛的传导信号，中枢层面脑诱发电位潜伏期缩短，使疼痛信息传导加快，二者均导致了痛觉过敏[8]（图2）。
图2 内脏高敏感的主要参与因素
研究显示，IBS患者鸟苷酸环化酶C（GC-C）内源性配体显著低于健康对照组，GC-C受体激活减少，导致胞外cGMP浓度低[9]，对肠道初级感觉神经的兴奋性的抑制减弱，降低疼痛阈值（痛觉异常）。而给予cGMP后，其作用在肠痛觉感受器上，抑制其敏感性，提高疼痛阈值使腹痛得到缓解。
（2）肠道动力异常
IBS患者可出现下消化道乃至全消化道动力异常[3]。IBS-C患者的小肠移行性复合运动（MMC）Ⅰ相明显延长，小肠动力异常使食物易在胃肠道内滞留，导致餐后上腹饱胀、早饱、中上腹疼痛。
另一方面，IBS-C患者的结肠传输速度明显减慢，收缩幅度与频率均下降。结肠动力异常使得粪便在结肠内停留时间过长，导致便秘、腹痛[10]。
治疗IBS-C症状的根源：
从病理生理机制入手
当前IBS的治疗仍以改善症状为主。既然了解了IBS-C腹痛、腹胀、便秘等症状产生的根源是内脏高敏感和肠道动力异常入手，那么很显然，“对症下药”，我们的治疗既要能够降低疼痛神经敏感性以缓解腹部症状，同时也要能够增加肠液分泌和运输，从而改善便秘。
可惜，传统药物并不能胜任这个角色。原因包括传统药物主要靶向于单个症状，无法同时覆盖腹痛和便秘，一些药物甚至会反过来增加腹胀、腹痛症状，刺激性泻药也不可长期使用等。IBS-C“无特效药”这种局面，直到新型药物利那洛肽等的问世才得到改变。
利那洛肽是全球首个获批的GC-C激动剂[11]，2019年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准在我国上市，它也是中国市场目前唯一获批的GC-C激动剂。
（1）利那洛肽“一药双效”——完美的理论基础
利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GC-C受体，导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高（图3）。
图3 利那洛肽治疗IBS-C的作用机制
改善肠动力不足，增加肠液分泌/运输—— cGMP可以磷酸化囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR），增加碳酸氢盐和氯离子分泌到肠腔，促使水分子渗透性被动转运至胞外，增加肠腔内液体分泌，软化粪便，加速胃肠移动，起到增加排便频率的效果。
缓解内脏高敏感，降低疼痛神经敏感性——细胞内的cGMP可以通过多药耐药相关蛋白4或5（MRP4/5）介导的外排泵转运至胞外。胞外cGMP 浓度升高可抑制肠道初级感觉神经的兴奋性，减少神经递质的释放，从而降低疼痛神经敏感性，提高痛阀，缓解腹痛。
此外，不仅仅是肠道，对于内脏高敏感的另外两个层面（脊髓和中枢），利那洛肽也能发挥作用：在脊髓层面，抑制背角神经元激活，降低伤害信号传导；在中枢层面，延长大脑皮质诱发电位潜伏期。
（2）利那洛肽“起效 快速、疗效显著”——漂亮的循证证据
在国外开展的III期研究中[12]，与安慰剂比较，利那洛肽290 μg（QD）可显著缓解IBS-C患者腹部症状。腹痛改善约在1周内起效，6～8周达到最大疗效（图4）。缓解便秘起效迅速，服药1天快速起效，28.9%的患者实现完全自主排便（图5）；1周内达到最大肠道功能改善。
图4 利那洛肽显著缓解IBS-C患者腹部症状[12,13]
图5 利那洛肽显著改善IBS-C患者的便秘[12,13]
更长期（26周）的治疗研究[13]显示（图4、图5），利那洛肽治疗后75%的患者腹部症状得到改善，88%的患者每周自主排便次数显著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。而且这些患者继续随访2年，超过70%的患者对利那洛肽治疗表示满意[14]。
在中国IBS-C患者中的III期试验[15]结果同样证实了利那洛肽显著优于安慰剂的改善腹痛、腹部不适症状的治疗效果。利那洛肽组有60.0%患者的腹痛、腹部不适症状明显缓解，而安慰剂组为48.8%（P＝0.001）。自主排便、粪便硬度、腹胀等次要终点均获得显著改善。
利那洛肽的疗效在真实世界中也得到了验证。德国一项为期52周的非干预性研究中，利那洛肽可有效改善IBS-C患者的腹痛、腹胀、排便频次等主要症状（P<0.01），并且表现出良好的安全性[16]。
利那洛肽的卓越疗效转化成了患者生活质量的改善。分析显示，利那洛肽治疗组患者的IBS-QOL评分显著高于安慰剂组[17]（图6）。
图6 III期研究中利那洛肽治疗改善患者生活质量
（3）利那洛肽疗效显著、安全性良好——权威指南的一致推荐
鉴于在临床试验中的显著疗效和良好的安全性，利那洛肽治疗IBS-C得到了众多权威指南的强烈推荐，证据质量高（图7）。
图7 利那洛肽治疗IBS-C获得多国指南强烈推荐
结语
内脏高敏感和肠道动力异常是IBS的核心病理生理基础，“一药双效”的利那洛肽能同时兼顾这两个方面，既能改善肠道动力，又可降低内脏敏感性，能迅速、显著地改善IBS-C患者的便秘、腹痛、腹部不适等典型症状，并且大幅提高患者的生活质量。另外，由于利那洛肽作用于肠道局部，全身吸收率仅为0.1%，表现出良好的安全性。因此，利那洛肽已成为IBS-C治疗的首选用药，真正满足了当前IBS的治疗目标。期待该药早日进入医保，从而充分为我国IBS-C患者摆脱病困贡献力量。
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