大连炎症性肠病相关泌尿系统疾病研究进展

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种以慢性肠道炎症为特征的疾病，包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。欧洲人群的IBD患病率最高，其次为北美洲。IBD的肠外并发症发病率为6% ~ 46%，最常见的受累部位是关节、皮肤、眼睛、肝脏和胆道，4% ~ 23%的IBD患者出现泌尿系统并发症，其中肾结石、肾小管间质性肾炎、肾小球肾炎和淀粉样变性最常见。

1．肾结石

肾结石是IBD患者最常见的泌尿系统并发症，主要由草酸钙和尿酸组成。有研究指出IBD患者肾结石的患病率为9% ~ 18%，高于一般人群。肾结石在CD患者中更为常见，尤其是经历过全结肠切除术、回肠造瘘术以及小肠切除术的患者。IBD患者对草酸盐的吸收较健康人多，尿液中常含有大量的草酸盐（>45 mg/d），从而容易形成草酸钙结石。当尿液pH值降低或尿量减少导致尿酸过饱和时，更容易形成尿酸结石。通过碱化尿液，增加水和柠檬酸盐的摄入可以预防尿酸结石的形成。

复发性肾结石可能与慢性肾病和终末期肾病的发生发展有关，早期识别疾病并通过饮食调节、药物治疗以及手术等方法管理患者尤为重要。另有一些研究者提倡IBD患者定期行上尿路成像检查检测肾结石，并且尽早选择外科手术干预。

2．肠道膀胱瘘（enterovesical fistulas，EVF）

EVF是最常见的肠道泌尿道瘘，可能由于回肠的解剖位置靠近膀胱顶部。CD是继憩室炎和癌症而导致EVF的第三大病因，也是导致40岁以上回肠膀胱瘘患者的主要病因。Taxonera等在一项多中心的回顾性研究中报道了EVF在CD患者中的发病率为1.6%。EVF可引起气尿症、尿粪症、附睾炎、血尿、尿路感染、前列腺炎、发烧、腹痛和尿失禁等症状。腹部CT和膀胱镜检查是最常用的诊断方式。有学者提出吲哚菁绿可作为EVF可疑患者的替代诊断工具，灵敏度可达92%。

EVF患者主要选择手术和药物治疗，抗生素、氨基水杨酸、环孢菌素、6-巯基嘌呤等药物已显示出一定疗效。Kaimakliotis等研究发现，对药物治疗表现出完全应答、部分应答和不应答的CD患者分别有65.9%、20.5%和13.6%。虽然药物治疗可以使小部分患者受益，但大多数情况下手术治疗不可避免。

3．泌尿系统感染

与一般尿路结石人群相比，IBD合并尿路结石的患者并发尿路感染、肾功能衰竭和败血症的风险增加。接受英夫利西单克隆抗体、泼尼松以及硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗的IBD患者获得机会性感染的概率更高，主要由细菌易位、肠道结构异常（如肠瘘）等引起。一项回顾性研究调查了75例UC患者的泌尿系统和生殖系统并发症，其中14例发生泌尿系感染。另一项调查表明，IBD患者泌尿系统感染的患病率为4%，其中年龄、肛周疾病、慢性炎症反应以及疾病持续时间是主要危险因素。

总之，临床医生对合并泌尿系统感染的IBD患者应保持高度警惕，及时控制感染，防止患者病情出现更复杂的变化。

4．肾功能不全（renal insufficiency，RI）

目前只有少数关于IBD患者RI发病率的研究。Primas等分析了775例IBD患者，发现在CD患者中RI的患病率为1.99%，UC患者为0%。同时他们还提出RI发病率与小肠切除的长度、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、BUN与肌酐比值、尿路结石以及与干预治疗尿路结石的次数有关，而与疾病持续时间无关。Lewis等评估了251例IBD患者中肾功能衰竭的发病率，结果显示RI的总体发病率为15.9%，其中慢性RI发病率为10.34%，急性RI发病率为5.56%。在患有RI的IBD患者中，病程长短、肠外表现（特别是关节受累和原发性硬化胆管炎）、尿路结石或肾病的病史是主要相关因素，而5-氨基水杨酸（5-ASA）的使用不是危险因素。

整体而言IBD患者合并RI的现象并不罕见，并且逆转泌尿系统损伤的时间窗很窄，主要影响肾小球和肾小管间质。目前尚无针对IBD患者RI的最佳筛查和监测指南。对于临床上高度怀疑的患者，特别是老年人或合并其他疾病的患者，医生需要常规监测肾功能。

5．泌尿系统肿瘤

目前关于IBD患者患癌风险的研究结果并不一致。近期一项研究提出IBD患者罹患肠外肿瘤风险显著高于对照组，其中包括肾癌、前列腺癌。另一项队列研究也得出了相似的结论，CD患者患肾细胞癌的风险较高，而UC患者患前列腺癌的风险较高。

IBD患者肠外肿瘤风险增加主要归因于生物制剂和免疫抑制剂的使用。也有研究指出IBD患者接受抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α药物治疗后，肾癌的标准化发病率并没有增加。另一项研究发现，接受抗TNF-α药物治疗的IBD患者与未接受抗TNF-α治疗的IBD患者相比，肾癌的发病年龄更倾向于年轻化。在CESAME队列研究中，硫唑嘌呤的使用也与较高的泌尿系统肿瘤风险相关，并且风险是明显可逆的；肿瘤主要见于65岁以上的男性患者。

此外，IBD患者的生活方式以及疾病本身等因素可能会影响IBD患者的肠外肿瘤风险。Derikx等的研究发现胰腺炎、穿孔型CD患者发生肾癌的风险增加。Parisian等提出回肠储袋-肛管吻合术（IPAA）治疗后的IBD患者新发肠外肿瘤的概率为3%，发生肾癌的病例数大于健康人群的预期病例数。

1．肾小球损伤

肾小球损伤是IBD患者肾脏受累的一种表现形式，主要包括肾病综合征（主要是C3肾病）和肾小球肾炎（包括IgA肾病、IgM肾病和膜性肾小球肾炎）。IBD患者肾脏穿刺活检最常见的诊断是IgA肾病，占所有活检组织的43%。Ambruzs等强调，IgA肾病在IBD患者中的发病率明显高于普通人群，大部分IBD相关IgA肾病患者在接受肾脏穿刺活检术后出现肾功能衰竭。目前，肾小球损伤与IBD的发病机制相关与否尚不明确，还有待进一步研究。

2．肾小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis，TIN）

TIN在IBD患者中也有相关报道。虽然大多数病例考虑与5-氨基水杨酸、环孢菌素A和抗TNF-α生物制剂有关，但当IBD患者出现肾功能不全时，临床上往往很难界定究竟是IBD的肠外表现，还是药物治疗相关的不良反应。近期有学者强调了肾小管间质的损害和IBD活动有关。在健康人的肾脏中，小分子蛋白α-1-微球蛋白（α1-MG）、N-乙酰-β-d-氨基葡萄糖苷酶（β-NAG）、β2-微球蛋白（β2-MG）通常由肾小球过滤，在近端小管中几乎被完全重吸收。尿液中的这些小分子蛋白增加被认为是肾小管损伤的一种表现。与药物相比，IBD患者的肾小管损伤似乎与疾病的活动关系更加密切。此外，Saha等发现使用类固醇或TNF-α生物制剂治疗IBD患者时，并不会加重肾功能的损伤，反而会促进肾小管间质性肾炎的症状的缓解。Colvin等对未经治疗的CD患者进行肾脏穿刺活检，镜下可见以淋巴细胞的浸润为主的非坏死性肉芽肿，并未发现嗜酸性粒细胞的浸润。其结论更加支持TIN继发于CD，而并非药物诱导。

3．肾脏淀粉样变性

继发性淀粉样变性（secondary amyloidosis，SA）是一种罕见但十分严重的并发症，也是导致CD患者死亡的主要原因之一。大部分慢性炎症或传染性疾病患者血清中急性反应蛋白升高，导致淀粉样蛋白纤维在组织中沉积形成淀粉样变性。有研究报道IBD患者合并淀粉样变性的总体发生率为0.53%，分层分析提示CD患者的淀粉样变性发生率明显高于UC（1.05%比0.08%）。肾脏受累是SA的主要表现形式，通常表现为蛋白尿和肾病综合征，也可能发展成肾功能衰竭。严重的肾功能衰竭需要进行透析和肾移植。

IBD相关性SA的早期诊断可以显著改善患者预后，临床上的治疗手段主要包括预防淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的形成以及治疗已经受累器官。已有研究证明血清淀粉样蛋白P成分抗体（一种完全人源化的IgG1单克隆抗体）可有效清除靶器官（包括肾脏）的淀粉样沉积物，但仍需前瞻性试验进一步证实。

氨基水杨酸盐、硫唑嘌呤、环孢菌素和抗TNF-α生物制剂等药物可能与肾功能损害有关，但作用机制尚不明确。肾功能损害在大多病例中尚不清楚是否为肠外表现或药物不良反应。

1．5-ASA和柳氮磺吡啶相关疾病

5-ASA是治疗IBD的基础药物，接受5-ASA治疗的IBD患者肾毒性的发生率尚不明确。5-ASA肾毒性的主要临床表现是TIN，患者通常表现出非特异性症状，如身体不适、发烧和皮疹等，有时可以通过血液分析检测到嗜酸性粒细胞增多。5-ASA诱导的潜在肾功能损伤一般是在治疗的前12个月发生，但经过几年的治疗后也可能出现。在停用5-ASA后使用类固醇治疗能够帮助肾功能部分改善甚至完全恢复。柳氮磺吡啶的使用也与肾毒性有关，Durando等报道了1例72岁的CD患者，使用柳氮磺胺吡啶治疗10年后，出现严重的急性肾损伤，停药后患者自发排出多颗柳氮磺胺吡啶代谢物组成的结石，肾功能也恢复到基线状态。Sato等报道了单卵双胞胎均诊断UC且使用5-ASA治疗，治疗过程中均出现间质性肾炎。

2．免疫抑制剂相关疾病

（1）硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）相关疾病    AZA在IBD患者中广泛用于维持治疗，可以单独使用，也可以与抗TNF-α生物制剂联合使用。AZA使用安全、耐受性好，然而，对于治疗无效或有不良反应（包括肾毒性）的患者，临床上应考虑调整剂量或停止治疗。1例韦格纳肉芽肿病和1例类风湿关节炎患者在使用AZA治疗期间出现了间质性肾炎。目前暂无AZA对IBD患者肾脏功能造成损伤的报道，但有一项前瞻性队列研究观察到，接受AZA治疗的IBD患者患泌尿系统肿瘤的风险增加，尤其在老年男性患者中更加显著。

（2）环孢菌素A（cyclosporin A，CsA）相关疾病     CsA是具有免疫抑制作用的钙调神经磷酸酶抑制剂，并且是治疗重度UC的药物。CsA的使用通常受到严重不良反应的限制，尤其是肾毒性，临床上主要表现为急性或慢性肾损伤。CsA肾毒性取决于治疗的持续时间和药物剂量，主要机制是内皮素、血栓素A2、一氧化氮合酶抑制和交感神经系统的激活，引起传入小动脉血管强烈收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，最终引起血清肌酐增加。慢性肾损伤的主要病理特征是不可逆的间质纤维化以及小动脉的改变，而肾素-血管紧张素系统的激活则是导致慢性CsA相关性肾毒性的重要机制。

（3）他克莫司（tacrolimus）相关疾病    他克莫司通常用于激素抵抗型IBD的诱导治疗，肾毒性是其不良反应之一。Ogata等报道了在接受他克莫司治疗10周的IBD患者中，有14.8%的患者血清肌酐水平较基线水平升高了30%。Sandborn等提出了类似的观察结果，他们强调他克莫司潜在的肾毒性作用可能会限制药物剂量，但有关他克莫司长期治疗对肾功能影响的机制尚不清楚。Watson等报道了激素抵抗型IBD患者使用他克莫司治疗4周后，11%的患者出现肾毒性，当他克莫司减量或过渡到维持治疗后，肌酐水平恢复正常。目前关于他克莫司治疗IBD患者所致肾毒性的研究较少，有待进一步研究。

3．生物制剂相关疾病

在过去的20年中，抗TNF-α生物制剂已被用作中度至重度CD和UC的诱导治疗和维持治疗。英夫利西单克隆抗体（一种嵌合抗TNF IgG1单克隆抗体）和阿达木单克隆抗体（重组抗TNF IgG1单克隆抗体）是目前最常用的生物制剂。虽然有文献指出抗TNF-α生物制剂对的肾脏具有保护作用，但抗TNF-α生物制剂也可能参与肾损伤。在使用抗TNF-α生物制剂治疗期间可能诱导抗核抗体（anti-nuclear antibodies，ANA）、抗dsDNA和抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）的形成，而这些药物与狼疮肾炎、ANCA相关性肾小球肾炎和新月体肾小球肾炎之间可能存在联系。抗TNF-α生物制剂的肾脏毒性仍需更多的临床研究数据支持。

IBD是一种需要终身治疗的慢性疾病。尽管在过去几十年中对IBD发病机制有了更深入的理解，但肠外表现的病因及机制仍不明确。IBD及其相关治疗方式及药物均可引起一定的并发症，并且临床上通常难以明确他们之间的关系。IBD患者的肠外表现多种多样，其中泌尿系统表现不容忽视，尽早发现和规范治疗往往能给患者带来更好的预后，因此未来需要我们更加清楚地了解IBD与泌尿系统疾病之间的相关性，加强对IBD患者的全方位管理，尽可能地预防泌尿系统相关疾病的发生。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献 略

文献来源：中华炎性肠病杂志，2020年7月第4卷第3期

作者：陈秋霞  李刘林  陈东风  杨洋

作者单位：陆军军医大学大坪医院消化内科

通信作者：杨洋

引用本文：陈秋霞, 李刘林, 陈东风, 等.  炎症性肠病相关泌尿系统疾病研究进展 [J] . 中华炎性肠病杂志,2020,04 (03): 253-256. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20190714-00090

来源：中华炎性肠病杂志