大连IBD患者治疗相关并发症风险的预防评估和管

所有药物均可能引起非特异性的临床不耐受（如恶心，头痛）等症状。IBD治疗药物中存在部分药物有较为常见或可能威胁生命的器官损害，表1中将列举药物并发症及预测管理方案。

表1 特定于药物类别的并发症

感染应根据严重程度进行分层。严重感染通常被定义为需要住院或静脉注射抗生素的感染。严重感染可能会危及患者生命。

在IBD人群中，严重感染发生率约为10-100/1000人次/年，机会感染机会较正常人提高10倍以上。严重感染患者的死亡率约为4％。

总体而言，与药物相关的严重感染相比，IBD患者疾病活动所导致的严重感染更为常见。暴露于糖皮质激素和/或抗TNF药物的患者发生所有感染的风险均有增加，而其中抗TNF药物可明显增加细菌和真菌的机会性感染，例如肺炎军团菌感染，以及结核病。硫唑嘌呤将增加病毒感染有关风险。值得注意的是，巨细胞病毒，水痘带状疱疹病毒（VZV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染可能很严重，并且有会引起噬血细胞性淋巴组织增生症（HLH）的风险。EBV感染以及硫唑嘌呤和抗TNF药物的联合用药将带来更大风险。

维多珠单抗和JAK-抑制剂托法替布的临床数据较少，目前仅发现艰难梭状芽胞杆菌以及带状疱疹病毒的感染稍有上升。

除了药物的使用，IBD疾病也增加了感染风险。IBD疾病的活动增加了肺炎球菌和带状疱疹的感染风险。IBD疾病的活动也可能导致营养不良，营养不良是感染的风险因素。而对于65岁或65岁以上患者，严重感染的发生率提高了2至3倍，死亡率提高了10%。

对于怀疑患有潜伏性或活动性结核病的患者，应推迟抗TNF治疗，并应根据国家指南给予抗结核治疗。在结核病流行的国家，考虑IBD的诊断时，应完善相关检测。需注意的是，IBD患者免疫功能低下者，γ干扰素释放试验和结核菌素皮肤试验诊断潜伏性结核的准确性低于免疫能力强的成年人。因此应在使用生物制剂治疗之前重复进行检测。

在免疫抑制剂治疗期间可能会出现严重的乙型病毒性肝炎暴发。在应用糖皮质激素、硫唑嘌呤和抗TNF药物之前，对于乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg +）携带者，建议使用核苷酸或核苷类似物进行预防性抗病毒治疗。使用时间应在治疗前2周开始，并在停药后持续12个月。不建议对丙型肝炎病毒（HCV）感染进行特异性化学预防，在活动性HCV感染的情况下，免疫调节剂和生物制剂并非禁忌，取决于IBD的严重程度和肝病的阶段。急性HCV感染应按照规范进行治疗，不需停止免疫抑制治疗。

对使用三重免疫调节剂[其中一种是钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素或他克莫司）或抗TNF药物疗法]的患者，应给予一级预防。推荐使用复方新诺明的标准预防措施（每日160~800mg，每周3次）。若药物过敏则使用替代疗法，如吸入性戊烷脒或阿托瓦醌。

每天口服阿昔洛韦或伐昔洛韦可以预防单纯性疱疹病毒病。

在发病前30年内在流行国家（即东南亚、拉丁美洲、撒哈拉以南非洲和美国东南部）生活或旅行的患者可能会发生严重的类圆线虫病。这些患者应进行系统性高嗜酸性粒细胞血症筛查，并进行血清学检查和粪便检查。筛查试验阳性和/或原因不明的嗜酸性粒细胞增多症患者，以及有相关旅行史或居住史，应该进行经验治疗，最好在开始免疫抑制治疗之前用伊维菌素治疗。

抗TNF治疗的患者已有李斯特菌病和沙门菌感染病例的报道。医生应建议这些患者避免食用某些食品，例如用未经巴氏消毒的牛奶、软奶酪、冷盘肉、热狗和冷藏肉饼以及未煮熟的鸡蛋、家禽和肉类制成的食物。

IBD患者的免疫功能低下，主要是因为他们服用了免疫调节药物。因此，在这一人群中常规和特异性免疫很重要。

最好在疾病的早期阶段接种疫苗。理想情况下，应在首次诊断IBD时评估患者免疫状况，并了解疫苗接种。在免疫功能低下的患者中，需要避免使用活疫苗。当前最常用的活疫苗是麻疹、风疹、黄热病和水痘带状疱疹。IBD患者应在免疫抑制治疗过程中以及3个月内禁用减毒活疫苗。如单独使用糖皮质激素，则1个月后可使用减毒活疫苗。活疫苗注射后3周可以重新采用免疫抑制疗法。对于每天使用泼尼松<20 mg或更高剂量（但给药时间少于14天）的患者，活病毒疫苗可能是安全。尚不清楚暴露于维多珠单抗或乌司奴单抗的患者使用活疫苗是否安全。

表2 中详细列举了IBD患者的疫苗接种策略。根据国家要求，IBD患者应遵循常规疫苗接种程序。这包括针对破伤风，白喉，百日咳和脊髓灰质炎的免疫接种，必要时进行适当的加强免疫。IBD患者也应考虑使用五种特殊疫苗，包括水痘疫苗，乙型肝炎疫苗，人乳头瘤病毒疫苗，肺炎球菌疫苗和流感疫苗。没有水痘或带状疱疹病史，没有相关疫苗接种史，水痘带状疱疹血清学阴性的患者应考虑接受水痘疫苗。但需注意，水痘疫苗是一种活疫苗，在接受免疫抑制药物的患者中禁用。建议成人使用两剂疫苗接种方案（两剂之间间隔≥4周）。为了预防带状疱疹，首选Shingrix^?非活重组疫苗。在接种乙肝疫苗时可以使用三剂免疫方案。并在接种后1~3个月进行常规血清学反应检测。对于反应较差的个体，可能需要额外的加强剂量。年轻的IBD患者建议接种人乳头瘤病毒疫苗。IBD老年患者建议每年接种流感疫苗，同时还建议接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），并应在5年后再次接种。

表2 IBD患者的免疫策略

与普通人群中年龄和性别相匹配的个体相比，克罗恩病或溃疡性结肠炎患者恶性肿瘤死亡风险略高。大多数与IBD相关的恶性肿瘤是与IBD疾病活动导致的消化道肿瘤。由于时间及数据量存在局限，相关药物临床数据尚不足以明确癌症相关风险。表3中介绍的是目前已知关于IBD药物引起的癌症风险相关报道。

表3 IBD药物相关肿瘤风险

限制这些恶性肿瘤发生率的唯一方法是限制高风险患者使用致恶性肿瘤药物。除非严重活动性疾病且没有与预期疗效相关可选择。鉴于65岁以上的男性中EBV相关淋巴瘤和尿路癌的高风险（女性不适用），应避免长时间使用硫唑嘌呤。为降低单核细胞增多症后淋巴瘤的风险，在EBV血清阴性的患者（尤其是年轻男性）中不宜长期使用硫唑嘌呤。为降低肝脾T细胞淋巴瘤的风险，将硫唑嘌呤和抗TNF抗体联合治疗的持续时间限制在2年内。因为IBD本身被怀疑可以促进皮肤癌症，建议采取防晒措施并定期进行全身皮肤检查。为降低宫颈恶性肿瘤风险，患有IBD的妇女应严格进行宫颈筛查，并接种HPV疫苗。

在开始免疫抑制治疗前应该筛查潜在的恶性肿瘤。免疫抑制剂可以诱发恶性肿瘤，但也可以加速潜在恶性肿瘤的发展。在开始免疫抑制治疗前，建议对老年患者、存在肿瘤风险患者（如吸烟患者）和肿瘤家族史患者进行筛查。

免疫抑制治疗过程中患恶性肿瘤的患者，如果IBD疾病处于缓解状态，建议停止使用相关药物直至肿瘤治疗结束。但若患者患难治性IBD，则应该与肿瘤科医生共同决定治疗方案。对于没有治疗方法且IBD严重活跃的晚期癌症，可以考虑将生活质量作为优先考虑因素，可以使用免疫抑制疗法（包括不明显促进转移瘤生长的抗TNF抗体）。

患有恶性肿瘤的患者罹患新恶性肿瘤的风险增加了14％。这种风险的增加在青少年中最大，并且在七十岁以后不再明显。目前没有证据显示，免疫抑制治疗增加IBD患者恶性肿瘤复发的风险。但由于恶性肿瘤复发通常存在致命风险，相关治疗需极为谨慎。2015年ECCO指南中建议重启免疫抑制治疗时间如下：对于治疗后复发率较低的恶性肿瘤为2年；对于治疗后复发率中等或较高的恶性肿瘤为5年。图1给出了IBD患者并发恶性肿瘤的治疗策略。

图1 IBD患者并发恶性肿瘤的治疗策略

作者：朱林文思 范一宏   来源：IBD学术派