大连肿瘤患者易出现消化道症状，如何科学管理

除了消化系统肿瘤本身可引起相应症状外，肿瘤患者的消化道症状主要与肿瘤治疗及疾病进展相关¹。与肿瘤治疗相关的消化道症状不仅引起患者营养失调、代谢紊乱，造成患者精神紧张、焦虑，还减弱患者的治疗依从性，最终影响患者的远期生存。化疗作为肿瘤治疗最重要和最常见手段，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也破坏其他正常组织细胞，进而引起一系列的不良反应，尤以恶心呕吐、食欲减退、腹胀、腹泻、便秘等消化道不良反应最为常见。化疗所致恶心呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV）是最为常见的，食欲减退在所有接受化疗的患者中发生率最高，化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea, CID）及化疗相关性便秘（chemotherapy induced constipation, CIC）也较为常见。

化疗相关的消化道症状不但发生率高，还常常多种症状并存，称之为消化道症状群或消化道整体症状²。但是，国内外有关消化道整体症状的相关研究较缺乏，也缺乏临床适用的评估工具³。我国学者何海燕在2011年基于13个临床症状编制了一消化道症状量表（Chemotherapy-related Gastrointestinal Tract Symptom Inventory, C-GITSI），通过对化疗患者过去24小时中消化道症状的严重程度逐一进行Likert评分，以评估患者化疗期间消化道症状的严重程度⁴。另一方面，症状群的提出更有利于症状控制药物的合理使用，以达到最小的药物交叉反应和最大的有效控制程度。

针对肿瘤患者治疗相关的消化道症状，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）将消化道不良事件分为1~5级，WHO关于抗癌药物的毒性标准将CINV分为0~IV级，此外还有其他的一些症状评估标准。这些评估标准旨在早期识别肿瘤患者化疗相关的不良反应和严重程度，尽早采取临床干预措施。

CINV作为最常见的消化道症状，各指南均建议可以在化疗开始第一天即给予预防性治疗，以应对化疗药物导致的胃肠道反应。美国国立综合癌症网络（NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南也非常重视对化疗止吐剂的使用，也建议在使用高致吐性抗肿瘤药物时给予止吐治疗方案，即神经激肽-1受体拮抗剂+5-HT3RA+地塞米松，可用于控制部分化疗相关性的急性、迟发性CINV症状。当患者出现消化不良症状时可使用H₂受体拮抗剂（H₂RA）或质子泵抑制剂（PPI）进行抗酸治疗预防胃酸过多症和消化性溃疡，减少呕吐及胃灼热等不良反应。

CIC在充分评估的基础上可联合应用灌肠剂和泻药辅助通便，ESMO2018年最新的有关CIC的管理流程如图1所示⁵。

而对于CID的治疗应在排除其他导致腹泻的原因后给予相应的治疗措施，ESMO给出的有关肿瘤患者发生腹泻的治疗推荐流程如图2所示⁶。已有一些研究证明，促动力药物在肿瘤患者化疗后便秘以及其他多种消化道动力障碍表现方面具有预防及改善作用。目前，促动力药物已经发展到了第四代，新一代促动力药物在疗效上有进一步提高，并且具有良好的安全性。

西尼必利为第四代促动力药物，其通过刺激位于消化道肌间神经丛的5-HT4受体并同时拮抗来自乙酰胆碱能神经末梢的多巴胺D2受体活性，双重效应促进乙酰胆碱释放，进而发挥促胃肠动力作用。同时，由于西尼比利经双通道代谢（P450酶，CYP3A4，CYP2C8），药物相互作用少，不易导致药物积累。一项在胃肠道功能紊乱的患者中开展的随机、平行、双盲研究发现，相较于甲氧氯普胺10mg tid，接受西尼比利1mg tid的患者上腹部饱胀缓解率和便秘患者正常排便恢复率均优于甲氧氯普胺组⁷。同时，因甲氧氯普胺可透过血脑屏障，容易引起中枢神经系统的不良反应。从这一角度看西尼比利可能在肿瘤患者相关的便秘、腹胀等临床症状中有一定的治疗疗效，但目前缺乏相应的临床研究证据。另外一方面，肿瘤化疗相关的心脏毒性也是临床中不可忽略的重要不良反应，包括心力衰竭、心律失常和心肌病等。由此，与化疗药物同期使用的其他药物不应增加心血管事件的风险。西尼必利作为5-HT受体的兴奋剂，其心血管安全性也备受关注。同样作为5-HT受体兴奋剂的西沙比利因其可诱发严重的恶性心律失常而在欧美国家退市。西尼比利因高选择性作用于5-HT4受体，在低剂量即可达到治疗的血药浓度，因此其所带来的心脏毒性风险较低。心肌细胞中人类果蝇相关基因（human ether-a-go-go-related gene, hERG）电流的半抑制浓度与游离血药浓度的比值是药物心脏安全性重要评估指标，比值越高，对心脏的安全性越高。西尼必利的游离血药浓度远低于西沙比利和多潘立酮，对hERG电流的IC50与其游离血药浓度的比值>1000，远高于西沙必利和多潘立酮⁸。目前也尚无与西尼必利相关的心脏不良事件的报道。因此，相比较于多潘立酮和西沙比利，西尼必利的心血管安全性更高，可能更适用于肿瘤相关的消化道症状，期待未来有相关的临床研究进一步证实西尼必利在肿瘤患者消化道症状治疗方面的有效性和安全性。