大连炎症性肠病合并肝脏疾病的临床表现

瑞典一项队列研究纳入了1272例IBD患者，有134例患者在近2个月的肝功能检测中发现碱性磷酸酶及转氨酶水平超过正常上限值的2倍，其中，60例表现为一过性肝功能异常，往往与存在结肠炎活动相关。剩余74例表现为持续肝功能异常，其中29例发生了原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。因此，文章提出，一过性肝功能异常可能与IBD疾病活动相关，对患者的远期预后无影响。

然而，另一项队列研究纳入了544例IBD患者，其中27%存在IBD疾病活动，有1/3的患者出现了肝功能异常，在克罗恩病（CD）及溃疡性结肠炎（UC）中分布率无差异，文章提出IBD疾病活动与肝功能异常无关，轻度的肝功能异常对患者的远期预后存在不良影响，其死亡率是肝功能检测持续正常的IBD患者的4倍。

基于上述两项研究，提示临床医生在IBD疾病活动期，要加强肝功能监测；同时，针对持续肝功能异常的IBD患者要保持高度警惕，重点筛查是否有相关肝脏活动性疾病。

IBD合并肝脏疾病并非罕见，20％～30％的IBD患者中可发现持续的肝功能异常。在大多数情况下，可归因为IBD的肠外表现，即可能与免疫/血栓性疾病相关，还有一部分患者在治疗过程中会发生药物毒性相关的肝功能异常；当然合并潜在原发性肝病，如胆石症、病毒性肝炎等亦当引起重视（表1）。

IBD患者应考虑的肝胆问题

（引自Saubermann L J, Deneau M, Falcone R A, et al. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 2017, 64(4): 639-652.）

PSC是UC最特异性的肝脏表现，主要表现为肝外大胆管的破坏，也可累及小胆管，最终导致胆管硬化、狭窄和串珠样扩张表现。PSC患者的肠道炎症似乎是IBD的独特表型，称为PSC-IBD。

流行病学数据提示，PSC主要存在于中年男性中，普通人群中的发病率并不高，2.4%~7.5%的IBD患者合并PSC，在UC患者中，广泛结肠炎患者PSC的发病率（5.5%）较高；在CD患者中，合并PSC的发病率为1.3%~14%。关于其发病机制主要包括遗传易感性、“肠漏假说”、“肠道淋巴细胞归巢假说”以及肠道菌群失调。

大部分IBD合并PSC的患者在最初起病时都是无症状的，仅在生化检查中表现为胆汁淤积。中国、日本、英国、美国四国关于PSC的指南中，均推荐通过四个维度来进行临床诊断：①血清学，主要表现为碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）的升高，约50%的患者可伴有免疫球蛋白G（IgG）或IgM水平轻至中度升高，24%～53%的患者合并抗核抗体阳性，13%～20%的患者合并抗平滑肌抗体阳性，65%～88%的患者合并抗中性粒细胞胞浆抗体阳性；②影像学，磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是四国指南均推荐的诊断PSC的一线无创检查，其诊断的敏感性达88%～90%，特异性高达91%～97%。特征性的表现为：局限或弥漫性胆管狭窄，其间胆管正常或继发性扩张，形成典型的“串珠样”改变；③组织学，肝脏组织学检查并不是诊断PSC所必须的检查，但是它能够为一些非典型临床表现的患者明确诊断及判断预后，特别是发生小胆管PSC的患者，经典的表现为胆管周围纤维组织增生，呈同心圆性洋葱皮样纤维化；④重点筛查是否合并IBD。

PSC-IBD的特点为：①临床表现轻微；②全结肠广泛受累，但以右半结肠炎症活动更明显，多有直肠豁免和倒灌性回肠炎；③全结肠切除术后贮袋炎发生率升高；④结直肠肿瘤发生率明显升高。

（1）小胆管PSC

特指有胆汁淤积的生化表现，组织学有PSC的表现，但MRCP基本正常，其预后往往比典型的PSC好，但是否合并IBD与其预后基本无关，且CD患者小胆管PSC的发病率更高。

（2）重叠综合征：PSC-自身免疫性肝炎

在儿童及年轻人中，PSC与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）很难鉴别，因此自身免疫性胆管炎（Autoimmune sclerosing cholangitis，AIC）的概念应运而生，特指兼具PSC及AIH的特征。半数AIC的儿童患者中存在肝功能异常，自身抗体阳性同时合并肝外胆管异常，相比于单纯PSC患者而言，AIC预后更好，能获益于免疫抑制剂的治疗。

（3）IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）

部分PSC患者可能出现IgG4水平轻度升高，需要与IgG4-SC相鉴别，但IgG4-SC较少合并IBD。其诊断标准大多参照2012年日本学者提出的标准：① MRCP提示肝内或肝外胆管广泛或局灶性狭窄伴胆管壁增厚；②血清IgG4水平＞135mg/dl，③合并自身免疫性胰腺炎、IgG4相关泪腺炎/唾液腺炎或IgG4相关后腹膜纤维化；④组织学检查提示：显著的淋巴和浆细胞浸润和纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润＞10个每高倍镜视野，席纹状纤维化，闭塞性静脉炎；⑤糖皮质激素治疗有效。

NAFLD是IBD最常见的肝脏并发症，发生率为6.2%～40%。部分患者表现为转氨酶升高，但其价值有限，超声检查的敏感性达85%，特异性达94%。瞬时弹力成像诊断NAFLD的精度会更高。其发病机制主要集中在代谢综合征、肠道菌群失调、免疫激活、用药、疾病活动和持续，既往IBD相关的手术治疗以及肠外营养治疗等。

其中，肠道菌群失调扮演重要的角色，通过肠肝轴，使得肝脏发生炎症，造成脂肪沉积，同时疾病活动也可反过来诱导肠道菌群失调，造成慢性炎症，也就增加了潜在肝损药物的使用。

（1）胆石症

CD患者更容易合并胆石症，特别是累及回肠末端或行回肠切除术的患者中，这是因为胆汁酸的重吸收往往发生在此，此类CD患者的肠肝循环往往过负荷，肠肝循环稳态被打破，从而更容易发生胆石症。此外，CD患者胆囊动力存在障碍，排空时间更长，使其患胆石症的概率增加。

（2）自身免疫性肝炎（AIH）

AIH是一种自身免疫介导的持续性肝细胞炎症和坏死，其诊断多基于国际自身免疫性肝病学组的简化积分标准，包括自身抗体阳性，IgG水平升高，典型的组织学表现（玫瑰花结节、界面炎、淋巴细胞穿入现象）以及排除病毒性肝炎。IBD中更多的报道是PSC-AIH重叠综合征，单独合并AIH的报道较少，大多集中在成年UC患者及儿童中。有学者提出如果IBD合并AIH，AIH更容易反复及进展为肝硬化，但其对治疗的应答不受IBD病程的影响。

（3）原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）

IBD合并PBC的报告较罕见，往往集中在UC患者中，均为零星的病例报道，对比经典的PBC患者，此类患者往往为青年男性，UC病程多较轻，累及部位也不广泛，往往是以直肠炎为主。

（4）肉芽肿性肝炎

IBD合并肉芽肿性肝炎报道罕见，大多集中在CD患者中，多为肝活检组织学检查发现肉芽肿，同时合并血清中ALP水平升高，在IBD中的发病率不足1%，该病往往无症状或表现为发热、肝脾肿大，但总体预后相对良好。

（5）肝脏淀粉样变性

IBD合并肝脏淀粉样变性大多发生在CD合并机会性感染或行肠段切除术的患者中，在CD和UC中的发病率分别约为0.9%、0.07%，以男性为主且肠道累及面广泛。肠道内的慢性炎症导致淀粉样物质沉积在血管和血窦内。

（6）门静脉血栓

IBD患者本身就是形成血栓的高危人群，炎症会导致血液高凝状态，其他血栓的独立因素包括炎症、制动、炎症累及肠道范围、手术、中央静脉导管、糖皮质激素以及吸烟。门静脉血栓是IBD患者静脉血栓中的一种常见类型，多数发生在经历复原性全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术的UC患者中，同时在合并机会性感染的CD患者中也较常见。

（7）肝脓肿

IBD合并肝脓肿的患者主要集中在CD中，年发病率约7/10000，IBD患者发生肝脓肿的危险因素主要包括糖尿病，内镜置入鼻胆管引流管。肝脓肿多表现为多发，且在右肝较常见。临床症状包括发热、腹痛、黄疸、腹泻和肝脏肿大，感染的病原体大多包括链球菌、脆弱杆菌和金黄色葡萄球菌。发病机制主要是肠道菌群通过门静脉移位，形成肝脏脓肿。

氨基水杨酸制剂是IBD患者，特别是UC患者中诱导缓解和维持缓解的治疗基石。此类药物的活性成分为5-氨基水杨酸，可通过超敏反应诱发肝脏损伤，其发生胆汁淤积性肝病的概率为10%，临床表现为皮肤瘙痒、转氨酶和ALP升高、高黄疸、发热、肝脏肿大或淋巴结肿大，通常发生在用药后的2个月内，肉芽肿性肝炎曾有报道。美沙拉嗪和奥沙拉嗪肝损报道较少，相对更加安全。

在诱导疾病缓解时，可能需要使用较大剂量的糖皮质激素，此可诱发肝脏大泡性脂肪变和肝脏肿大，加重胰岛素抵抗，导致非酒精性脂肪性肝炎等。

硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）和它的初级代谢产物6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）是IBD治疗中重要的免疫抑制剂，其可能会导致药物性肝损害，包括无症状的转氨酶升高，肝细胞坏死，胆汁淤积和混合性损伤。肝组织学检查可见肝窦扩张、紫癜、再生性增生性结节、肝窦闭塞综合征等，其发生率约13%，多发生在用药6个月后。

6-巯基鸟嘌呤（6-thioguanine，6-TGN）是免疫抑制的活性成分，但一旦浓度过高会引起肝脏损害及骨髓抑制。然而大多数肝脏损害事件是由另一代谢产物6-甲基巯嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）导致的。药物性肝损害的发生主要与巯基嘌呤-S-甲基转移酶（TPMT）有关。TPMT存在基因多态性，在不同人群中的变异率存在差异，高浓度的TPMT会使得活性成分6-TGN减少，6-MMP浓度增加，最终导致肝细胞损害。

硫唑嘌呤代谢图

（引自：Czaja A J . Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020(Suppl 1)）

甲氨蝶呤是IBD治疗中的二线免疫抑制剂，与治疗银屑病和类风湿性关节炎相比，使用甲氨蝶呤的CD患者发生肝损的概率并没那么高。肝细胞损伤的形式从大泡性脂肪变到肝纤维化到肝硬化均可发生。使用甲氨蝶呤的患者中，19%～30%有轻度的转氨酶升高，只有在高剂量使用时，才出现黄疸及重度肝损害。

生物制剂抗肿瘤坏死因子α拮抗剂广泛应用于IBD治疗中，代表药物为英夫利昔单抗、阿达木单抗。肿瘤坏死因子α在肝细胞再生中扮演重要角色，使用拮抗剂后可能会诱导自身免疫性肝炎、胆汁淤积以及直接的肝细胞坏死。

中国是乙肝大国，存在慢性乙型肝炎、HBsAg携带者、乙型肝炎康复者不同感染状态，IBD治疗药物中涉及许多免疫抑制剂，高剂量的激素为高风险诱发HBV 再活动的药物，生物制剂、小剂量的激素属中等风险，AZA和甲氨蝶呤属于低风险，氨基水杨酸制剂基本不会。针对所有拟使用免疫抑制剂的IBD患者均要进行乙肝的筛查，高风险状态的患者，可在使用前预防性使用抗病毒药物。

不同免疫抑制剂激活HBV 风险一览

（图片引自：Restellini S , Chazouillères, Olivier, Frossard J L . Liver International, 2016.）

需排除近期是否存在手术或疾病活动等因素，如果有，可随访三个月，如果持续异常进入下一步筛查。

如果以转氨酶升高为主，需重点筛查脂肪肝、药物性肝损害及自身免疫性肝炎；如果以ALP、GGT升高为主，要警惕PSC以及药物引起的局灶性再生性结节、肉芽肿性肝炎、肝脏淀粉样变性等。

主要完善血清学、自身抗体、超声、瞬时弹力成像及MRCP检查，必要时肝活检。

IBD患者发生肝功能异常的诊断流程图

（图片引自：Restellini S , Chazouillères, Olivier, Frossard J L . Liver International, 2016.）

IBD合并肝功能异常的患者并不少见，持续肝功能异常的患者需重点筛查是否合并肝脏疾病，PSC是IBD最特异性的肝脏表现，NAFLD是IBD最常见合并的肝脏疾病，同时要认识其他相对少见的肝脏疾病。IBD治疗药物相关的肝损害要及时识别，早期停药或换药。