李兆申：胰腺疾病内镜诊疗的难点与进展
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内镜诊疗具有微创、有效、安全和重复性高等优势，是当代医学发展的重要方向。以经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和超声内镜（EUS）为代表的消化内镜技术不断成熟，使得胰腺疾病的诊疗发生了划时代的变革。内镜检查主要利用自然腔道，贴近病灶，近距离观察病变的结构特征和局部细节，联合刷检和穿刺技术可以获得细胞学和组织学标本，为进一步明确诊断和开展个体化治疗提供了可能。近年来，治疗性内镜技术已广泛应用于胰腺疾病，部分病种具有优于外科手术的治疗效果，同时创伤更小、并发症更少。现就主要胰腺疾病的诊疗难点和研究进展作如下评述。
01
急性胰腺炎
急性胰腺炎是临床最为常见的急腹症之一。内镜治疗是急性胰腺炎早期干预的有效措施。目前，内镜引导下已可以开展种类丰富的治疗术式，包括感染性胰腺坏死引流清创术、胰腺假性囊肿引流术、胆胰管引流术、胆囊引流取石术和胃肠吻合术等。有研究［1］报道，内镜治疗的复发性急性胰腺炎患者，胰腺炎发作次数及严重程度明显下降，96%的患者在内镜治疗后自觉症状明显好转。病因及局部并发症的合理治疗可以延缓病情的重症化进展，是目前急性胰腺炎内镜诊治的重点和难点。
1.1 胆源性胰腺炎
胆石症（包括微胆道结石）仍然是我国急性胰腺炎的主要病因。ERCP联合十二指肠乳头肌切开或内镜下经鼻胆管引流术治疗成功率高，可有效清除胆道结石，恢复胆道通畅，是目前内镜治疗的首选。基于随机对照试验（RCT）研究证据，欧美及中国指南［2-3］均推荐对于伴发胆总管结石嵌顿和急性胆管炎的急性胰腺炎，应在入院24 h内行急诊ERCP；若结石嵌顿但尚未有急性胆管炎证据，可推迟至入院72 h内行ERCP。多项RCT研究及荟萃分析结果均提示，对于未合并胆管炎的患者，早期行ERCP并不能提供明显的临床获益［4］，选用EUS和磁共振胰胆管造影来排查有无胆石症可能更加经济有效［5］。各种原因导致的胰管断裂可能加剧局部液体积聚，形成胰源性腹水，恶化病情进展。部分研究发现，ERCP在鉴别重症胰腺炎患者有无胰管断裂方面有一定价值，但因此而常规进行诊断性ERCP目前尚未达成共识。对于轻度胆源性胰腺炎患者，急诊内镜治疗与常规疗法比较则无明显差异，可保守治疗，严密观察，不必急于施治。
值得注意的是，ERCP也是临床最为常见的医源性急性胰腺炎病因，部分病例会进展为重症急性胰腺炎，高危人群需给予干预措施。ERCP术后胰腺炎的高危因素包括女性、年轻人、Oddi括约肌功能异常、既往急性胰腺炎发作史等。
1.2 局部并发症胰腺炎
局部并发症的合理处理，有助于预防远隔器官受累，降低胰腺炎死亡率。常见的胰腺局部并发症包括急性胰周液体积聚（APFC）、急性坏死物积聚（ANC）、包裹性坏死（WON）和胰腺假性囊肿等。近年来，急性胰腺炎并发症的处理思路，已经完成了从“早期外科干预”向“早期内科治疗，出现适应证时行微创治疗”新模式的转换。侵入性介入治疗的适应证包括：明确或可疑的感染性坏死性胰腺炎，胰腺病压迫影响周围器官功能和出现腹腔膜室综合征等。
APFC多于病程4周左右自行消退，无需特殊处理。对于无菌性积液，早期引流处理可能增加继发感染的发生率，最终导致病死率增加。当前，国内外指南多主张延迟手术干预到积液形成的4周或6周后，此时坏死组织多形成完全包裹，治疗更为安全有效。
内镜腔内引流目前已基本取代外科手术，成为胰腺手术引流的一线选择。通过超声引导，术者可以经胃或十二指肠等自然腔道直接穿刺胰腺病灶，通过放置支架建立积液引流通道。新型的自膨式金属支架和双蘑菇头支架，与传统塑料支架相比，具有更大的管径，理论上引流更为通畅，同时可以解决支架移位的问题。然而，近年的对比研究结论与预期并不一致。一项纳入17项观察性研究、881例患者的系统评价［6］显示，与塑料支架相比，金属支架引流的治疗成功率、不良事件发生率和囊肿发生率并无明显差异。2019年发表在Gut的一项RCT研究［7］发现，放置双蘑菇头支架相较传统塑料支架在引流WON病灶中并没有明显优势，且长期放置的支架相关并发症发生率可能增加。因此，内镜引流中的支架选择问题仍需进一步探究。
胰腺的坏死可能合并胰管的部分或完全性断裂。当主胰管部分断裂，建议放置支架桥接胰管断端。若胰管完全断裂，则优先考虑EUS引导下的穿刺引流术。一项回顾性研究讨论了急性胰腺炎队列中部分WON患者发生胰管断裂的治疗策略，发现经乳头和腔内联合引流可改善预后。然而，探讨这一问题的高质量研究仍然缺乏。
ANC和WON均提示坏死性胰腺炎的存在，当坏死性胰腺炎合并感染时，患者病死率显著升高，需积极干预。Bakker等［8］发现，与外科干预相比，内镜腔内坏死组织清除术可显著减轻术后炎症反应，降低多器官功能衰竭及胰瘘发生率，改善患者预后。2013年，van Brunschot等［9］首次开展了以内镜技术为核心的进阶治疗模式（ESUA）与以微创外科为核心的外科进阶治疗模式（SSUA）治疗坏死感染性急性胰腺炎的对比研究。结果发现，尽管EUSA与SSUA在主要并发症和病死率上无明显差异，但ESUA组患者胰瘘发生率低，住院时间更短［10］。近期一项RCT研究［11］表明，采用ESUA与单纯开腹清创相比，术后切开疝、内外功能不全的发生率显著降低。而与传统外科微创手术相比，也有研究［12］证实内镜介入手术治疗的并发症更少，术后患者生活质量更高，住院费用更低。需要注意的是，在部分复杂病例中，由于受到管径和穿刺入路的限制，ESUA可能增加后期介入操作和并发症发生的风险，选择外科手术更为合理。因此，临床实践中，应全面评估感染病灶局部情况并结合患者自身条件，选择合适的治疗方式，以达到最佳的临床获益。
02
慢性胰腺炎
慢性胰腺炎是由于胆道系统疾病或酗酒等因素导致的胰腺实质进行性损害和纤维化，常并发胰管结石及狭窄、胰腺假性囊肿、继发胆管狭窄等病理改变。慢性胰腺炎的内镜治疗创伤小，对并发的胰管结石、狭窄、胰腺假性囊肿及继发胆道梗阻安全有效，已部分替代外科手术，成为首选的治疗方式。
2.1 胰管梗阻
胰管结石和胰管狭窄是导致慢性胰腺炎胰管梗阻的重要原因。目前，梗阻性疼痛的缓解是临床研究评价慢性胰腺炎长期疗效的主要指标。一项大样本的多中心研究［13］结果显示，内镜治疗后，约65%的慢性胰腺炎患者疼痛症状得到改善。笔者所在单位对214例内镜解除胰管梗阻的慢性胰腺炎患者进行长期随访，疼痛的完全缓解率和部分缓解率分别为71%和24%，显示出良好的治疗效果。
2.1.1 胰管结石
胰管结石多为钙化结石，无法透过X射线。男性、饮酒和吸烟可能是胰腺钙化结石形成的危险因素。对于体积较小的主胰管结石，ERCP可成功完成引流。对于最大直径＞5 cm的主胰管阳性结石和部分复杂结石（结石嵌顿、胰管狭窄等），指南推荐使用体外震波碎石术（ESWL）。ESWL利用密闭空间瞬间释放冲击波来粉碎胰管结石，通过自发排石或后续ERCP来达到清理碎石的目的。ESWL联合ERCP治疗主胰管结石的完全清除率和胰管引流成功率高，目前已应用于超过95%的慢性胰腺炎患者。一项纳入27项研究3187例患者的荟萃分析［14］显示，ESWL治疗＞5 cm胰管结石的完全清除率为77%，部分清除率为22%，超过88%的患者术后生活质量得到改善。
笔者所在的上海长海医院是国内最早开展胰管结石内镜治疗的医疗单位。本中心研究［15］发现，与单纯胰管结石患者相比，合并假性囊肿的胰管结石患者行ESWL治疗具有相近的结石清除率，且并发症发生率未见明显升高。本中心另一项前瞻性研究［16］发现，与无胰腺手术病史患者相比，胰腺术后患者行ESWL的结石清除率和并发症发生率无明显差异。此外，在青少年、孕妇、老年等特殊胰管结石患者的系列研究中，ESWL治疗均体现出良好的有效性和安全性。在不断总结自身诊疗经验的基础上，本中心提出了以逐步升级微创治疗为核心的MEES（Medicine-ESWL-Endoscopy-Surgery）治疗理念。目前，本中心慢性胰腺炎患者的内镜与外科治疗比例已从过去的0.73∶1升高至17.6∶1，有效缓解病情的同时，避免了不必要的外科手术创伤。
2.1.2 胰管狭窄
慢性胰腺炎累及胰管可导致管壁结构的损害，形成胰管狭窄。据统计［13］，慢性胰腺炎合并胰管狭窄的发生率约为47%。胰管狭窄可导致梗阻性腹痛、胰腺炎反复发作和胰腺外分泌功能不全。长期的胰管狭窄也是胰管结石和胰腺假性囊肿形成的重要原因。ERCP联合胰管支架植入，辅以狭窄扩张和乳头肌切开是目前内镜治疗的主要方法。根据国内外指南建议，支架植入首选单根塑料支架，通常放置6~12个月，定期或根据患者症状更换支架。荟萃分析［17］结果显示，单根支架植入的长期疼痛缓解率可达67.5%。如果单根支架留置12个月狭窄仍未明显改善，可考虑植入多根塑料支架或全覆膜自膨式金属支架。一项前瞻性研究［18］纳入48例经单根塑料支架治疗胰管狭窄失败的患者，行多塑料支架植入术后对治疗有效性和安全性进行长期随访（平均随访时间9.5年）。结果发现，截至随访终点，74.4%的患者未再发作疼痛症状，而术后仍有持续性胰管狭窄的患者仅占10%。当替换为全覆膜自膨式金属支架，长期随访患者的疼痛缓解率为37%~88%［19-21］。
2.2 继发性假性囊肿
国外数据［22］显示，约1/3的慢性胰腺炎患者在病程中继发胰腺假性囊肿。在我国，胰腺假性囊肿的发生率约为18%，且男性多于女性［23］。与急性胰腺炎导致的假性囊肿不同，慢性胰腺炎的假性囊肿很难自行吸收。当囊肿引起临床症状或出现并发症（感染、出血、破裂或瘘管）时，需要积极治疗。与经皮穿刺引流相比，内镜引流临床成功率更高，再干预更少，且住院时间更短［24］。近期一项多中心研究［25］发现，内镜引流与外科开放手术引流相比，疗效相当，但患者住院时间更短。对于与主胰管相同、位于胰头部、＜6 cm的胰腺假性囊肿，首选内镜下经十二指肠乳头引流；对于非交通性胰腺假性囊肿，可首选EUS引导下经胃十二指肠壁引流囊液。目前，经胃十二指肠壁穿刺引流建议植入塑料双猪尾支架。如果排除胰管损伤，在囊肿消退后仍需放置至少6周才能取出塑料支架。当发现继发胰管中断综合征的确切证据时，需延长塑料支架放置时间。一项多因素分析结果显示，对于非复杂性胰腺假性囊肿，双猪尾塑料支架的植入数量和直径与总治疗次数无明显相关性［26］。
2.3 继发性胆管狭窄
慢性胰腺炎合并良性胆管狭窄的发生率约为15%，其中约半数发作黄疸、胆管炎和胆结石等临床症状。胰腺肿胀导致的一过性狭窄可不伴有临床症状，且肝功能基本正常，此类患者一般不予特殊处理。炎性包块占位或黏连导致的胆道远端长期梗阻可诱发血清磷酸酶、胆红素等指标持续升高（＞2倍，持续＞1个月），应给予胆管引流，预防胆管炎发作或胆汁性肝硬化等长期并发症。引起合并临床症状的胆总管狭窄的危险因素包括男性、慢性胰腺炎发病年龄、BMI和疼痛类型［27］。
内镜下胆管引流成功率高，并发症少，引流支架更换方便，在临床广泛应用。ERCP结合细胞刷检有助于术前排除恶性胆管狭窄。对于慢性胰腺炎引起的胆道良性狭窄，中国及欧洲指南均建议优先行ERCP联合胆道支架植入治疗。研究［28］显示，植入多根塑料支架与单根覆膜自膨式金属支架均具有较高的长期有效率，优于单根塑料支架或非覆膜支架。Lakhtakia等［29］在最近的一项前瞻性研究中发现，单根全覆膜自膨式金属支架植入治疗后，超过60%的患者术后5年未再发作临床症状，显示出良好的长期获益。关于支架植入时间，不同研究中为6~12个月不等，国内外指南目前尚无具体推荐意见。对于有临床症状的胆管狭窄患者，是否存在胰头部钙化以及狭窄长度可能是判断支架引流疗效的有效指标［30］。
03
胰腺癌
胰腺癌恶性程度极高，5年生存率约为7%。由于缺乏早期报警症状，多数患者就诊时已处晚期，失去了手术机会。尽早明确诊断，给予缓解肿瘤晚期症状，提高生活质量的有效治疗措施是当前内镜诊疗的重点和难点。
3.1 胰腺癌的内镜诊断
EUS可以提供细节丰富的高质量胰腺图像，已成为临床胰腺占位性病变诊断的重要检查方式。在检查小胰癌时，EUS相对CT和MRI更为准确，最小可检查出直径仅5 mm的胰腺肿块。此外，EUS可以探测肿瘤浸润的深度、范围及淋巴结转移情况，有利于判断胰腺癌的分期。一项纳入20项研究726例患者的荟萃分析［31］显示，EUS对胰腺癌T1~T2期诊断敏感度和特异度为72%和90%，而对T3~T4期的诊断敏感度和特异度为90%和72%。胰管内超声是一种新发展的内镜辅助方法，有研究［32］显示其鉴别胰腺癌的敏感度和特异度可达100%和92%。
EUS引导下细针穿刺（FNA）联合细胞学检查可以进一步提高EUS诊断的准确性，且操作安全性高，并发症率低于1%［33-34］。与经皮穿刺相比，内镜下穿刺的腹腔种植率显著降低。在既往ERCP检查阴性的患者中，EUS-FNA诊断胰腺癌的敏感度超过90%［35］。间质成分的比例、增生反应程度、病灶中心是否存在坏死是影响有效样本获取的重要因素。近年来，基于FNA获取的组织学或细胞学标本开发出多种基因、核酸及蛋白分析，有助于进一步明确诊断，同时识别病患生物学特征，实现个体化医疗［36-38］。Berry等［37］利用EUS-FNA获取的胰腺癌标本部分行DNA测序，另一部分构建人源化异种移植瘤动物模型。研究发现表皮生长因子受体制剂帕尼单抗可显著抑制动物模型中KRAS基因野生型胰腺癌的生长。Gleeson等［39］对EUS-FNA的细胞学样本进行二代测序，发现其基因突变特征与手术组织获得的突变特征具有高度的一致性。研究者认为，基于细胞学的基因分型可能是一种合适的替代物，在治疗决策中对常规分层标准起到补充作用。
3.2 胰腺癌的内镜治疗
3.2.1 EUS引导下细针注射（FNI）
FNI可以直接向瘤体内注射治疗药物，克服了传统药物间质屏障透过率低的问题。目前，向瘤体内注射紫杉醇［40］、伊立替康［41］的研究已有报道。但此类研究仍十分有限，其有效性和安全性是否优于全身化疗仍需进一步研究。结合EUS-FNI技术在瘤体内进行免疫治疗是目前研究的新热点。免疫效应细胞（如细胞毒性Ｔ淋巴细胞）的细胞因子具有杀伤肿瘤细胞的作用。一项Ⅰ期临床试验［42］纳入8例晚期无法手术的胰腺癌患者，通过EUF-FNI向瘤体内注射淋巴细胞因子，2例患者部分缓解，1例患者轻微缓解，中位生存时间为13.2个月。Irisawa等［43］纳入7例吉西他滨治疗无效的晚期胰腺癌患者，将外周血分离并体外培养出成熟的树突状细胞，在超声引导下注入肿瘤内。研究发现，3例患者达到部分缓解，中位生存期9.9个月，未出现任何毒性反应和操作相关并发症。近年来，针对胰腺癌基因治疗的药物研究也在进行之中。通过携带特异性基因，此类药物可改变受体细胞的生物学特性，恢复抑癌基因的生物功能，强化药物吸收效率，达到治愈肿瘤的目的。Sangro等［44］在3例转移性胰腺癌患者瘤体内，注射转染IL-12表达病毒载体的树突状细胞，随访发现有1例胰腺癌患者达到部分缓解。多项Ⅰ期和Ⅱ期基因治疗的临床试验［44-45］结果表明，患者对此项治疗具有良好的耐受性。
3.2.2 其他治疗
放射性粒子植入治疗，又称短距离放疗，是一种胰腺癌局部放疗的新方法。Sun等［46］在15例无法手术的胰腺癌患者中行超声引导下125I粒子植入，术后3个月复查，有4例肿瘤达到部分缓解，3例达到轻微缓解。另一项研究［47］对22例患者行125I粒子植入术，术后联合全身化疗，平均随访9.3个月，患者的腹痛症状显著改善。光动力治疗是利用光敏剂富集于肿瘤内，激光照射后诱发富集部位发生光化学反应，引起肿瘤杀伤作用。目前，此种光动力治疗已在动物模型中被证实具有较高的可行性和安全性，但在人体中鲜有报道。Chan等［48］尝试在猪胰腺上开展EUS引导下射频消融治疗，探究利用高频电流治疗胰腺疾病的可能性。研究显示，术后无胰腺炎等操作相关并发症发生，仅有轻度的胰酶升高和周围器官的热损伤。另有研究［49］表明，射频消融的并发症主要与操作释放的热量相关。
3.2.3 对症治疗
胰腺癌晚期可以出现胰管梗阻、胆管梗阻和十二指肠梗阻。ERCP下支架植入可以恢复消化道引流，是胰腺癌晚期姑息治疗的重要方式。对于胰管梗阻，植入胰管支架后，60%的患者疼痛完全缓解，20%~50%的患者可减少止痛剂用量。对于恶性胆道梗阻，各种研究和荟萃分析［50-51］中表明，自膨式金属支架与塑料支架相比具有更高的通畅性、更少的并发症和再次介入次数，且更具成本效益比。但对于因十二指肠狭窄、肝空肠吻合术等原因使得十二指肠镜不能到达乳头开口的患者，EUS引导下经肝脏顺行植入支架的方式更为适宜。晚期胰腺癌患者多数因肿瘤消耗极度虚弱而不能耐受手术，内镜下十二指肠支架操作简便、安全、创伤小，可有效缓解患者肠道梗阻症状。胰腺癌局部浸润压迫神经可以导致剧烈的腹痛，严重影响患者的生存质量。研究［52］显示，在超声引导下，向腹腔神经丛或神经节注射麻醉剂或高浓度酒精可以显著缓解胰腺癌患者的疼痛症状。靶向神经节可能相比神经丛镇痛疗效更为显著。对于无法手术的患者，早期行内镜下镇痛治疗效果更佳。内镜下注射治疗较为严重的不良反应包括胃壁、血管和神经的损伤。操作不当和注射剂弥散可能是引起不良反应的原因。
04
胰腺囊性肿瘤（PCN）
PCN是临床常见的胰腺疾病，发病率在我国有逐年上升趋势。囊性肿瘤临床多无症状，常在腹部检查时偶然发现。根据囊液性质，PCN可分为黏液性和非黏液性，前者主要包括囊腺瘤（MCN）和导管内乳头状黏液瘤（IPMN），有潜在的恶变倾向；后者主要包括浆液性囊性肿瘤（SCN）和实性假乳头状瘤（SPN），一般为良性或低度恶性。对于有明显症状、确诊或高度怀疑恶变的囊性肿瘤，多数指南［53-54］均推荐手术治疗。因此，早期发现具有恶变倾向的PCN是内镜诊疗的重点和难点。
4.1 PCN的内镜诊断
EUS可以接近囊性病灶进行检查，分析壁结节、分隔、囊内结构及血流特征，联合FNA可以进行囊液细胞学和标志物检查，在鉴别PCN良恶性中具有重要价值。造影增强型超声内镜（CE-EUS）是在EUS基础上结合造影从而增强病灶内微血管信号显示的新技术［55］。研究［56］发现，CE-EUS在诊断壁结节上优于单纯的EUS和CT。CE-EUS发现壁结节，实性肿块或分隔的回声过度增强均提示病灶有恶变倾向。EUS-FNA对于CT和MRI诊断不清的囊性病变有协助诊断的作用，其细胞学检测特异度高，但敏感度不足［57］。囊液肿瘤标志物CEA在产黏液和非产黏液性病灶中也体现出良好的鉴别诊断价值，敏感度为52%~78%，特异度为63%~91%。然而，CEA的表达量与恶变倾向无关，也无法区分IPMN与MCN。在PCN患者中行EUS-FNA检查需要把握操作的适应证和禁忌证。根据欧洲指南，其适应证：诊断结果可能改变临床治疗策略；禁忌证：其他影像学检查已明确诊断或已经有外科手术的明确指征；相对禁忌证：病灶与传感器距离过远和各种原因导致高出血风险。
胰腺导管内超声（IDUS）在IPMN术前肿瘤范围评估、术中切缘判定等方面较其他影像学方法准确性更高，在IPMN诊治中发挥重要作用。经口胰管镜 （POPS）具有超细镜身，可在视频探头直视下观察胰管系统，能更好地辨别IPMN的良恶性，并在内镜下对可疑恶性病变活检或收集胰液行细胞学检查。有研究［58］表明，联合IDUS、POPS活检及细胞学检查可能是目前IPMN鉴别诊断的最佳方法。
4.2 PCN的内镜治疗
PCN的内镜治疗创伤小，可有效缓解临床症状，是手术治疗的重要补充。EUS引导下注射消融术是目前临床开展较多的治疗方式，常用药物有酒精、紫杉醇等。EUS引导下酒精或酒精+紫杉醇的PCN囊内注射消融治疗安全有效，短期内囊肿完全消失率为33%~79%。注射药物的有效组合方案目前仍在持续探索中。2017年Moyer等［59］开展了一项单中心的RCT研究探讨酒精在囊肿注射消融治疗中的必要性。首次治疗中，研究者向两组患者分别注射酒精和生理盐水，第2次治疗均同时注射紫杉醇和吉西他滨，随访12个月，结果发现两组患者的囊肿完全消融率无明显差别，且无酒精组的并发症发生率更低，提示酒精可能不是消融治疗的必需药物。有报道称光动力治疗对于PCN也有一定效果，但目前研究较少，确切的短期和远期疗效尚不明确。
05
总结与展望
本文对主要胰腺疾病内镜诊疗的难点和研究进展进行了全面探讨。除此之外，内镜技术也已应用于胰腺分裂、遗传性胰腺炎、特发性胰腺炎等其他胰腺疾病的诊疗中。总体而言，内镜技术的迅速发展改变了胰腺疾病传统的诊断方式，大大提高了诊断效率；在某些治疗领域，如急性胰腺炎的病因和并发症处理，慢性胰腺炎的胰管狭窄和结石处理等，已体现出优于外科手术的疗效，同时避免了不必要的创伤。在胰腺肿瘤的诊疗中，内镜技术也起到了对外科手术治疗良好的补充作用。随着内镜科研工作的不断深入，内镜技术的应用领域必将愈加开阔，在胰腺疾病的诊治中将扮演更为重要的角色。
引证本文：李兆申. 胰腺疾病内镜诊疗的难点与进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(8): 1681-1687.
作者：临床肝胆病杂志
来源：临床肝胆病杂志
