大连COVID-19疫情期间克罗恩病和溃疡性结肠炎患者

特别声明：本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。

2019年12月，中国武汉的卫生部门首次描述了一系列原因不明的肺炎，此后不久鉴定出病原体为新型冠状病毒，命名为 “严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2”（SARS-CoV-2）。之后，新冠病毒感染（COVID-19）在世界各地迅速传播。2020年3月11日，世界卫生组织宣布它为全球大流行病。

在撰写本文时，全球超过800,000感染SARS-CoV-2病毒，造成38,700多人死亡，并且这些数字继续急剧上升。

目前尚不知道，正在接受免疫相关疾病治疗的患者发生或死于新冠肺炎的风险有多高。据推测，免疫抑制患者感染SARS-CoV-2病毒的风险较高，患新冠肺炎的风险可能增加。

IBD的治疗思路在于控制过度活跃的免疫反应，目前使用的大多数药物都属于免疫抑制和免疫调节剂。

目前已知，上述治疗药物中与多数与感染风险增加有关，因此IBD人群被认为是SARS-CoV-2病毒感染的高危人群。

但是，尚不清楚IBD患者感染SARS-CoV-2或患COVID-19新冠肺炎的实际风险，也不知道是否需要适当调整IBD治疗方法，以减轻上述感染和疾病的风险。

IOIBD 组织2020年会原定于3月举行，但由于COVID-19疫情被迫取消。考虑到缺乏关于新冠肺炎影响IBD患者的数据，IOIBD组织成员认识到需要快速的国际合作，举行了2次IBD-COVID-19网络研讨会，本文对会议内容进行了总结。

上述网络会议的总体目标是代表IOIBD组织制定关键声明，用来指导COVID-19大流行期间IBD患者的治疗。

在网络研讨会之前，使用RAND小组方法，要求所有IOIBD成员和专家参加调研，内容包括IBD患者感染SARS-CoV-2，患COVID-19的相关风险，以及在各种临床情况下的疾病管理。

专家组一致认为，患有IBD（克罗恩病或溃疡性结肠炎）不会增加感染SARS-CoV-2或发展为COVID-19新冠肺炎的风险，造口手术或J型储袋手术不会增加COVID-19新冠肺炎的风险。

专家组一致认为，如果输液中心已制定SARS-CoV-2筛查规程，继续在输液中心接受静脉输液是安全的。

专家组认为，应该降低剂量或停用泼尼松（糖皮质激素）以预防SARS-CoV-2病毒感染，但不建议减少或停用其他IBD药物来预防SARS-CoV-2病毒感染。

疫情期间，对于不同临床情况下的药物使用有不同的推荐。下图总结了在COVID-19新冠肺炎大流行情况下，IBD药物治疗管理的主要推荐：

对于接受抗-肿瘤坏死因子（TNF）和免疫抑制剂联合治疗的患者，专家组不确定是否应降低免疫抑制剂的剂量，以降低潜在SARS-CoV-2病毒的感染风险。

但是，对于确定SARS-CoV-2病毒感染或确诊COVID-19新冠肺炎时，应中止免疫抑制剂治疗。

对于SARS-CoV-2病毒感染检测呈阳性，或由于COVID-19新冠肺炎而停止IBD药物治疗的患者，在检测SARS-CoV-2病毒阳性2周后仍未出现症状，或新冠肺炎症状完全缓解后，应重新开始IBD药物治疗。

在新冠肺炎流行期间，推迟不必要的内镜检查是合适的。

参与IBD临床试验的患者，除非被检测SARS-CoV-2感染或发展为COVID-19新冠肺炎，否则应继续当前的试验和治疗。

如果IBD患者的SARS-CoV-2病毒感染呈阳性或发展为COVID-19新冠肺炎，则应终止该临床试验用药是合适的。

目前已知，与2002年SARS-CoV病毒相似，2019年SARS-CoV-2病毒也需要血管紧张素转化酶2（ACE-2）受体才能进入细胞。

ACE-2受体在肺泡2型细胞中含量很高。但是小肠也表达ACE-2。在感染了SARS-CoV-2病毒的患者中，在胃、十二指肠和直肠的活检组织中都发现了ACE-2和该病毒。此外，肠道单细胞转录组学也证实，ACE-2在胃肠道中表达。此外，在感染患者的粪便中也发现了SARS-CoV-2病毒。

感染SARS-CoV和中东呼吸综合症MERS-CoV相关病毒后，ACE-2可能会上调，这表明一旦患者感染了病毒，就会启动正反馈通路。

在体外，IFN-γ可以诱导ACE-2表达，并且ACE-2的启动子区域包含多个免疫和细胞因子反应性转录因子结合位点，这表明炎症可能会促进ACE-2的表达。

就IBD治疗药物对SARS-CoV-2的潜在影响而言，大剂量激素治疗SARS-CoV或MERS-CoV不但无效，而且会延迟病毒清除。因此，不建议使用激素作为SARS-CoV-2病毒感染的治疗药物，即使IBD患者中使用的剂量并不高。

关于巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤对MERS和SARS病毒活性的影响，目前还缺乏相关研究。但使用巯嘌呤的情况下必须考虑的另一个问题是淋巴细胞减少症，这是巯嘌呤的潜在不良反应。

不幸的是，已经观察到SARS-CoV-2引起淋巴细胞减少症患者的预后较差，并且与病毒相关的死亡风险增加。

目前还没有关于甲氨蝶呤和COVID-19新冠肺炎的具体数据，但从理论上讲，甲氨蝶呤的肺毒性可能影响呼吸道病毒。

部分IBD的患者使用生物制剂或新型小分子Janus激酶抑制剂治疗。鉴于已知带状疱疹和乙型肝炎病毒重新激活的风险增加，抗-TNF药物治疗可能会影响机体抗病毒免疫力。

CD4+ T细胞产生的16种 IFN-γ和TNF都与重度SARS-CoV-2感染有关，因此有人提出抗-TNF药物有可能治疗这类患者可能存在的细胞因子释放综合征。

维得利珠单抗主要抑制α4β7+淋巴细胞进入肠道。接受维得利珠单抗治疗的患者，很少发生病毒感染。此外，在已经感染乙型/丙型肝炎病毒的患者中，经过抗逆转录病毒药物和维得利珠单抗治疗后，病毒没有再激活，并且得到了持续的病毒学控制。目前，维得利珠单抗已被用于IBD患者的治疗，早期HIV临床试验也未显示维得利珠单抗对病毒载量的影响。

关于乌司奴单抗，该药物可以抑制Th1+ T细胞引发和CD4+ T细胞产生IFN-γ，并抑制Th17 +T细胞活化和细胞因子产生。在大型上市后的登记研究中，接受乌司奴单抗治疗的IBD或银屑病患者的病毒感染没有显著增加。

托法替布（Tocilizumab）会显著增加带状疱疹病毒的激活。因此，托法替布可能会影响机体的病毒免疫。相反，托法替布还可能促进SARS-CoV-2相关严重的炎症反应，最终导致死亡。已经有研究发现，托法替布可抑制干扰素分泌。

在考虑IBD药物管理时，还必须考虑药物的半衰期。通常，要达到非常低的药物浓度需要5.5个半衰期的洗脱时间。

糖皮质激素的半衰期约为24小时，但它是剂量依赖性的，剂量越高药物作用越长。

在IBD患者中， 6-硫鸟嘌呤中位半衰期为6.8天，到40天时6-硫鸟嘌呤的浓度会非常低。对使用巯嘌呤的患者进行疫苗反应的研究表明，患者能够表现出正常的免疫反应。

甲氨蝶呤的半衰期为6小时，药物消除时间＜3天。

托法替布的半衰期为3-6小时，具体取决于它是速释制剂还是缓释制剂。但对接受托法替尼治疗的正常志愿者的研究发现，停药后1个月的免疫功能仍存在缺陷。

对于皮下和静脉注射的生物制剂来说，半衰期更长。

阿达木单抗的半衰期为10~20天，英夫利西单抗的半衰期为7~12天。在克罗恩病患者中，乌司奴单抗的中位半衰期约为19天，维得利珠单抗的血清半衰期最长，达到25天。

因此，即使在停止上述IBD药物治疗后，也可能对患者产生持续的影响。

这次会议是由IOIBD组织医师科学家小组召集的，目的是为COVID-19疫情大流行期间IBD患者的治疗制定临床指南。

上述推荐意见基于专家意见，尚没有确切的数据，部分甚至没有任何数据。旨在帮助临床决策，但不应替代个体化的治疗决策。

IOIBD组织和受邀专家，将每周参加一次疫情相关的会议，并将酌情为医生和IBD患者更新上述信息。

（本文仅供个人学习）

文献来源: Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):6-13.e6

作者：Dr. X   来源：IBD学术情报官