病例 | 以口腔溃疡、外阴溃疡和回肠末端溃疡为主要表现的CD患者
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摘要
回肠末端是小肠病变的好发部位，但多数疾病无诊断金标准，患者的症状、体征和实验室检查等缺乏特异性，给疾病的病因诊断和治疗带来了不小难度。本例患者病史长，以口腔、外阴和回肠末端溃疡为主要表现，先后并发不全性肠梗阻、消化道出血，经消化内科、消化外科、病理科、影像科等多学科协作诊治，最初考虑白塞病可能，最终诊断为CD，经积极治疗病情得以控制。
回肠末端溃疡病因鉴别较为困难，不能根据内镜下表现诊断病变性质，病理组织学检查虽可排除恶性病变，但前提是选取的活组织检查（以下简称活检）组织必须具有代表性，即没有漏检溃疡病灶。手术病理可以明确回肠末端溃疡的病因，但需要多学科协作，选择适当的手术时机、适合的术式，进一步优化术后治疗方案，才能改善患者疾病预后。现报告1例以口腔溃疡、外阴溃疡和回肠末端溃疡为主要表现的CD患者的多学科协作诊治经过，旨在为该类患者的临床诊治提供参考。
病例介绍
患者女性，55岁，因"反复口腔溃疡6年，外阴溃疡并腹痛半年"于2019年11月7日就诊于空军军医大学第一附属医院消化内科。患者于2013年无明显诱因反复出现口腔溃疡，3～4次/年，溃疡多为单发，局部使用"西瓜霜喷剂、醋酸地塞米松黏贴片等"疗效一般，多于1～2周逐渐消退。2019年5月患者口腔溃疡频发，1～2次/月，并出现外阴溃疡，于当地医院就诊并采用局部外用药物（具体药物不详）对症治疗后，外阴溃疡逐渐愈合。同期，患者自觉左下腹中度疼痛，以进食后为著，疼痛性质不明，每次持续约半小时后自行缓解，伴纳差，体型日渐消瘦。2019年10月25日于当地医院行结肠镜检查，结果示回肠末端可见长径约4 cm的环形溃疡。为进一步明确诊治，于2019年11月1日至空军军医大学第一附属医院门诊就诊，于11月7日被收治入院。患者12年前因胆囊结石于当地医院行胆囊摘除术，近3个月体质量下降约10 kg。入院时体格检查：体温为36.4 ℃，脉搏为86次/min，呼吸频率为20次/min，血压为97/56 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），BMI为14.5 kg/m2，精神差，消瘦体型，中度贫血貌，腹凹陷，左下腹压痛阳性，无反跳痛，肠鸣音约4次/min。
1．临床检查：
2019年11月7日血常规检查结果示，红细胞计数为3.27×1012/L，血红蛋白水平为82 g/L，平均血红蛋白水平为309 g/L，平均红细胞体积为81.0 fL，白蛋白水平为30.5 g/L，钾离子水平为2.89 mmol/L。凝血功能指标均无异常。肿瘤标志物如癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4, CA72-4）、CA19-9、CA125均无异常。ESR为73 mm/1h，超敏CRP水平为33.2 mg/L，降钙素原水平为0.042 μg/L。结核感染T细胞斑点试验和自身抗体检测均呈阴性。2019年11月1日胸部平扫未见活动性病变，胸腹腔未见明显肿大、融合、不均匀强化淋巴结，未见大中血管管腔狭窄、扩张、充盈、缺损、动脉瘤等。2019年11月1日门诊肠道双源CT检查结果示，回肠末端局限性肠壁增厚、僵硬，黏膜强化明显，周围渗出，提示炎症改变可能，局部紧贴其后方乙状结肠、前方回肠和下方膀胱，局部乙状结肠、回肠、膀胱壁增厚（图1）；肠系膜见稍大淋巴结；肝囊肿；胆囊未见明确显示。2019年11月7日腹部立位X线片示腹部肠管积气，中腹部可见数个不典型气液平面。2019年11月8日结肠镜检查见回盲瓣肿胀、瓣口狭窄，镜身尚可通过，进镜至回肠末端可见不规则巨大黏膜凹陷，底覆白苔，周边黏膜不规则隆起，病变致肠腔狭窄、肠壁僵硬，提示回肠末端黏膜病变（图2）；余所见黏膜光滑、柔软，血管纹理清晰，皱襞排列整齐，肠腔扩张度好，未见隆起和凹陷性病变。遂接触性取材，质脆，活检组织4块。病理组织学检查结果示回肠末端急性炎症性渗出伴坏死，淋巴组织增生（图3），T淋巴细胞占优势；未检测到结核分枝杆菌DNA。免疫组织化学检查结果示CD20、CD3均阳性，细胞核增殖抗原Ki-67阳性率为20%，CD56和细胞角蛋白单克隆抗体均呈阴性。原位杂交法EB病毒编码的RNA（Epstein-Barr virus encoded RNA, EBER）呈阴性。过碘酸希夫反应（periodic acid-Schiff stain, PAS）、抗酸、六铵银染色均呈阴性。2019年11月11日胃镜检查（图4）示慢性萎缩性胃炎。
图1 2019年11月1日门诊肠道双源计算机断层扫描结果 A 冠状位可见回肠末端肠壁局限性增厚、强化（箭头所示） B 冠状位可见病变肠管与乙状结肠和膀胱关系密切，局部乙状结肠、回肠、膀胱壁增厚（箭头所示） C 横断面可见回肠末端肠壁局限性增厚、强化(箭头所示) D 横断面可见病变肠管与乙状结肠和膀胱关系密切，局部乙状结肠、回肠、膀胱壁增厚（箭头所示）
图2 2019年11月8日结肠镜检查结果 A 回肠末端病变致肠腔狭窄 B 回肠末端巨大溃疡，底覆白苔 C 回盲瓣口进镜即可见巨大黏膜凹陷 D 回盲瓣肿胀，瓣口狭窄
图3 2019年11月9日病理组织学检查结果 苏木精-伊红染色 A 急性炎症性渗出伴坏死 低倍放大 B 肉芽组织（箭头所示）高倍放大
图4 2019年11月11日胃镜检查结果 A 食管黏膜未见明显异常 B 胃体黏膜呈橘红色，未见明显异常 C 胃角光整 D 胃窦环周黏膜色灰红、灰白相间，以白相为主，提示萎缩性胃炎
2．临床诊断：
初步诊断为：①回肠末端溃疡并狭窄，白塞病、小肠恶性淋巴瘤不除外；②不全性肠梗阻；③营养不良；④肝囊肿；⑤胆囊切除术后。术后诊断为：①CD；②右半结肠切除术后；③部分回肠切除术后；④回肠造瘘术后；⑤营养不良；⑥肝囊肿；⑦胆囊切除术后。
3．临床治疗：
2019年11月7至11日予以营养支持，补充白蛋白，补液纠正电解质紊乱。2019年11月12日经第1次多学科协作讨论后，自11月13日起予口服醋酸泼尼松片40 mg/d，每周减5 mg/d；同时加服雷贝拉唑肠溶片10 mg/d、醋酸钙胶囊0.6 g/d。2019年11月17日正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）检查结果示回肠末端局部肠壁增厚，病变处肠管呈葡萄糖代谢异常增高（图5），不除外恶性病变，建议结合病理和免疫组织化学检查结果综合诊断；盆腔、腹腔和腹膜后未见明显肿大淋巴结，但盆腔和腹腔肠道内明显积气不除外不全性肠梗阻；骨质疏松，脊柱多个椎体退行性改变。2019年11月21日患者和家属经仔细考虑，要求先行出院，嘱其规律服用醋酸泼尼松片，每周减量5 mg/d动态观察腹痛等症状变化，1个月后返院复查炎症指标、结肠镜等相关检查。
图5 正电子发射计算机断层显像检查结果 A 回肠末端局部肠壁增厚（箭头所示） B 病变处肠管呈葡萄糖代谢异常增高，最大标准摄取值为3.7，平均标准摄取值为2.7（箭头所示）
患者出院后仍出现间断左下腹疼痛，粪便不成形，排便2～3次/d，于2019年12月3日无明显诱因排暗红色血便数次。2019年12月4日空军军医大学第一附属医院消化内科再次将其收治入院，予禁食，经静脉微量泵泵入醋酸奥曲肽注射液，予抑酸、补液对症治疗，患者住院期间未再出现便血。
鉴于患者白塞病可能，小肠恶性淋巴瘤不能完全除外，进行第2次多学科协作讨论后建议考虑手术治疗。向患者和家属充分告知手术风险和预后，予快速减停醋酸泼尼松，完善患者术前麻醉评估。2019年12月13日患者转诊至空军军医大学第一附属医院消化外科行剖腹探查术。术中行右侧腹部探查切口、逐层入腹，见约50 mL清亮腹水，右下腹回盲部巨大肿块，肠腔狭窄，远端小肠扩张、水肿，距回盲部约70 cm处小肠与肿物固定，肠壁质硬，部分乙状结肠、右侧卵巢、膀胱与肿物粘连，分离后未见异常，肿物周围和肠系膜淋巴结肿大、质硬。切除部分质硬肿块送冰冻快速病理检查未见异型淋巴细胞。予以右半结肠切除＋部分回肠切除＋回肠造瘘＋肠粘连松解术，清扫周围淋巴结，术中出血约100 mL，未输血。2019年12月19日术后病理检查结果示（回盲部）黏膜慢性炎急性活动伴裂隙状溃疡形成，局部伴化脓炎和内瘘形成，肠壁间神经纤维和淋巴组织增生，肠系膜淋巴结（7枚）、小肠系膜根部淋巴结（4枚）、回结肠动脉根部淋巴结（3枚）反应性增生。术后病理检查（图6）未见明确血管炎改变，未见肿瘤性证据，结合形态考虑IBD（CD）。免疫组织化学结果示巨细胞病毒、EBER均呈阴性，Ki-67未提示高增殖活性。
图6 术后病理检查结果 苏木精-伊红染色 A 黏膜慢性炎表现 低倍放大 B 淋巴滤泡(箭头所示) 高倍放大
2019年12月22日患者再次转诊至空军军医大学第一附属医院消化内科。2019年12月23、24日患者无明显诱因出现发热伴咳嗽、咳痰，最高体温达38.6 ℃，咽拭子检测甲型H1N1流行性感冒病毒核酸呈阳性。予以隔离，口服奥司他韦片（75mg，2/d，治疗5d）祛痰、平喘对症治疗后，上述症状缓解。体格检查见术后造瘘口处皮肤黏膜分离，予以银离子藻酸盐敷料换药（1次/d），1周后换用藻酸盐敷料换药（隔日1次），于2020年1月2日拆线。2020年1月9日患者皮肤黏膜分离较前明显好转。因受新型冠状病毒肺炎疫情影响，患者于2020年1月21日出院，嘱其口服美沙拉秦缓释片4.0g/d。至截稿，微信随访患者病情平稳，造瘘口愈合良好，拟于近期来院启用英夫利西单克隆抗体（5mg/kg）治疗。
病例讨论
消化内科陈敏副主任医师：患者为中年女性，慢性病程，主要症状表现为反复口腔溃疡，近半年（至2019年11月12日）有外阴溃疡病史，结肠镜检查明确存在回肠末端溃疡，病理提示炎症改变，淋巴组织增生，T淋巴细胞占优势。结合患者病史，回肠末端溃疡初步考虑白塞病可能性较大。白塞病又称口-眼-生殖器三联征，临床上以口腔、外生殖器溃疡和眼色素膜炎为主要特征。复发性口腔溃疡是诊断白塞病的必备症状，约75%的白塞病患者会出现生殖器溃疡，消化道损害发病率为10%～50%，全消化道均可受累，溃疡可单发或多发，严重者可并发溃疡穿孔、消化道大出血。目前尚无关于白塞病的特异性实验室检查，疾病活动期可出现ESR和CRP水平升高；白塞病病理表现为血管炎，但血管主要分布于黏膜下，内镜活检钳取组织深度可能不够。白塞病主要需与CD和小肠恶性淋巴瘤进行鉴别。①CD。CD无诊断金标准，主要基于临床表现，内镜、组织学、影像学、实验室检查等结果，以及密切随访综合评估；常发生于青年期，男性略多于女性；临床表现多样化，消化道症状主要表现为腹痛、腹泻，全身性表现主要有体质量减轻、纳差、乏力、贫血等，可并发口腔溃疡等肠外表现。对于无病理确诊的CD初诊病例，需随访6～12个月甚至更长时间，根据治疗反应进行综合判断。②小肠恶性淋巴瘤。胃肠道恶性肿瘤中1%～4%为恶性淋巴瘤，常见累及部位为胃和小肠。原发性胃肠道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma, PGIL）源于胃肠道黏膜固有层和黏膜下层的淋巴组织，仅局限于胃肠道或区域性淋巴结受累。PGIL临床症状缺乏特异性，预后差，内镜下可表现为溃疡、隆起等多形态改变，由于肿瘤起源于黏膜下淋巴组织，内镜活检诊断阳性率较低。患者近半年（至2019年11月12日）有贫血、消瘦等慢性消耗表现，肠道双源CT提示局部肠腔狭窄，肠壁增厚并动脉期强化，回肠末端黏膜活检可见淋巴组织增生，T淋巴细胞占优势。因此PGIL不能除外。
消化内科时永全主任医师：患者病史长，主要临床表现为口腔溃疡，后合并外阴溃疡、回肠末端溃疡并狭窄。考虑到感染性疾病往往病程较短，而患者胸部平扫检查未见活动性结核病灶，且结核感染T细胞斑点试验检测呈阴性，故基本排除结核病。肠道白塞病与CD极易混淆，两者均表现为非特异性胃肠道症状，且有相似的肠外表现。相对于CD，肠道白塞病更易好发于女性、更易累及上消化道；约75%的白塞病患者有生殖器溃疡，而CD更易出现肛周病变。白塞病与CD的鉴别主要在于病理有无血管炎表现，但内镜活检的取材深度往往不够。以回肠末端或回盲部溃疡为主要症状的白塞病，激素治疗对其有效，故难以与CD相鉴别。PGIL临床表现多样，缺乏特异性，可累及全消化道各部位，尤其好发于回肠末端，但该患者未见明确恶性淋巴瘤证据。综上所述，目前诊断多考虑白塞病可能，CD和小肠恶性淋巴瘤待排除。考虑既往未给予相关治疗，患者存在不全性肠梗阻表现，且白塞病和CD术后吻合口瘘发生率均较高，故建议暂时给予内科抗炎治疗。糖皮质激素既可以用于白塞病、CD的抗炎治疗，也可应用于恶性淋巴瘤的化学治疗方案，可予该患者标准剂量的糖皮质激素治疗，并严密随访监测。
影像科赵宏亮主治医师：该患者2019年11月1日胸部平扫＋肠道双源CT检查可见回肠末端肠壁增厚，动脉期强化明显，病变肠管局部紧贴末端回肠周边肠管、乙状结肠、膀胱等部位，周围可见渗出，炎症可能性较恶性病变大，且未见穿孔、瘘管形成，直肠、乙状结肠节段性管壁增厚，故考虑炎症改变可能。胸部平扫未见活动性病变，胸腹腔未见明显肿大、融合、不均匀强化淋巴结，未见大中血管管腔狭窄、扩张、充盈、缺损、动脉瘤等。
病理科李增山主任医师：该患者2019年11月8日回肠末端活检组织结肠镜下呈炎症表现，可见肉芽组织；免疫组织化学结果未提示EBER和巨细胞病毒感染；未见明确恶性病变证据，形态学上也无CD、白塞病证据。建议充分取材送检。
消化外科李世森主治医师：结合患者病史和检查结果，回肠末端病变性质尚不确定。患者体型消瘦（BMI为14.5kg/m2），目前无消化道大出血、急性腹膜炎等急诊手术指征。结合反复口腔溃疡和外阴溃疡病史，回肠末端溃疡病因多考虑白塞病可能。白塞病是一种慢性、全身性血管炎症性疾病，一般不主张手术治疗，且术后并发症多、复发率高，术后可能需要永久性造瘘。故需慎重选择手术治疗，建议暂行内科治疗改善患者营养状态，择期复查结肠镜、病理活检积极明确回肠末端溃疡性质。
消化内科吴开春主任医师：同意上述各学科医师意见。患者为中年女性，起病缓、病程长，以反复口腔溃疡6年、外阴溃疡并腹痛半年为主诉入院，结合患者结肠镜检查结果提示回肠末端巨大溃疡，回盲瓣口肿胀、狭窄，目前（至2019年11月12日）回肠末端溃疡性质倾向白塞病肠道表现。手术治疗虽可明确溃疡性质，但在未明确溃疡性质前手术风险高，除非并发急性并发症，否则白塞病患者不宜手术。该患者可基本排除结核分枝杆菌等感染性疾病，糖皮质激素是当前最佳治疗策略。建议：①完善PET-CT检查进一步排查有无恶性肿瘤依据；②加强营养支持；③予以糖皮质激素治疗；④密切随访，监测患者病情变化，择期复查结肠镜评估疗效；⑤向患者和家属充分告知病情，以及进一步治疗方案和可能发生的风险，征得知情同意。
消化内科陈敏副主任医师：患者在给予糖皮质激素、PPI、醋酸钙治疗的情况下出现下消化道出血，多考虑原发病回肠末端溃疡并出血可能。2019年11月12日第1次多学科协作讨论认为溃疡性质考虑白塞病可能性大，且糖皮质激素治疗对患者有效，但在治疗期间溃疡并发出血与白塞病病程不符，需警惕恶性溃疡。
消化外科李世森主治医师：患者经内科保守治疗后疗效不理想，可考虑行进一步手术治疗。一方面治疗回肠末端溃疡并发症，即消化道出血、狭窄；另一方面通过手术获得大体病理标本，为后续诊断和治疗该类疾病提供金标准。
结语
本例患者以口腔、外阴、回肠末端溃疡为主要表现，排除结核等感染病因，最初考虑白塞病可能，同时CD、PGIL不能除外，经第1次多学科协作讨论暂予内科保守治疗，首选口服糖皮质激素治疗。治疗随访期间患者出现消化道出血，考虑到CD并发外阴溃疡、消化道出血相对少见，术前依然考虑白塞病可能。经第2次多学科协作讨论决定手术治疗。术中冰冻快速病理检查结果未发现肿瘤证据，但由于患者术前规律口服糖皮质激素3周，考虑到断端吻合愈合困难，故予以回肠腹壁造瘘。术后病理检查结果未见血管炎症改变、异型淋巴细胞，提示裂隙性溃疡、内瘘，综合考虑为CD。患者为CD复发高危人群，建议首选生物制剂治疗预防术后复发，但由于术后患者造瘘口皮肤黏膜分离并发甲型H1N1流行性感冒，生物制剂治疗暂时推迟。
此病例带给年轻医师诸多启示。首先，小肠病变最常见于回肠末端，但多数疾病无诊断金标准，鉴别诊断困难，需要综合病史，以及实验室、影像学、内镜和病理检查结果进行综合判断，因此，多学科协作对疾病诊治具有重要意义。其次，对于缺乏病理诊断依据者往往需要长期随访、复查，加强此类患者的随访管理，不断反思并积累经验才能更加有助于提高年轻医师的诊治水平。最后，回肠末端溃疡常见病因多为慢性病，需密切监测随访，必要时合理选择手术时机、内外科相互协作，为患者提供个体化、动态的最佳治疗方案，改善疾病转归。
作者：李焱 陈敏 赵宏亮 李增山 李世森 吴开春 时永全 空军军医大学第一附属医院消化内科
来源：中华消化杂志,2020,40 (06): 417-420. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20200116-00023
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