大连鱼和熊掌或许可以兼得——Stroop测试智能手

肝性脑病（HE）是急慢性严重肝脏疾病较为常见的并发症和死亡原因[1]，根据严重程度可分为轻微型肝性脑病（MHE）、1级~4级肝性脑病，其中MHE是指肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常[1]。MHE和1级HE被合称为隐匿型HE（CHE），2~4级HE合称为显性HE（OHE）。

当前诊断MHE主要依靠神经心理学测试，传统的测试手段中，HE心理学评分（ PHES）和可重复性成套神经心理状态测验（RBANS）得到了最为广泛的推荐和应用。

然而，传统纸笔神经心理学测试有很大不足。例如，费时较长，PHES约需20分钟，RBANS约需30分钟；常需要有心理学专家参与；存在学习效应，受年龄、教育、文化等的影响；此外，部分测试（如RBANS）的灵敏度不佳，以及在不同地区的可及性受限等。这些不足限制了传统测试手段的临床应用，也限制了临床实践中对MHE的筛查和早期诊断。

AASLD的一项调查显示，尽管绝大部分肝病科医生都认为，应该根据检测结果诊断MHE，但仅有很小一部分肝硬化患者常规检测了MHE[2]。肝病医生不提供MHE检测的原因包括“费时”、“缺乏达成共识的检测手段”、缺乏熟练的专业人员、筛查后的处理缺乏共识”等[3]（图1）。因而，简单、快速，能够由内科医生操作的检测手段有助于提高在初诊和随访时MHE的检测率[4]。

近十年来，基于计算机的即时检测（point-of-care）手段不断涌现，改善了MHE诊断的便利性。今天重点来看其中基于Stroop测试的Encephal App。一边是诊断准确率（灵敏度、特异性），一边是高实用性（简便、易行、可靠），Encephal App能否鱼和熊掌兼得？

Stroop测试利用的是著名的Stroop效应，得名于其发现者美国心理学家 John Riddly Stroop，正式名称为“颜色-文字冲突试验”（color word conflict test）。1935年，Stroop发现，面对用红墨水写成的有意义刺激词（如“绿”）和无意义刺激词，说出前一个词的颜色的时间比后者长。这种同一刺激的颜色信息（红色）和词义信息（绿）相互发生干扰的现象就是Stroop效应[5]。Stroop效应自发现以来即备受认知研究的青睐，并且由最初的注意、认知、语言等基础学科发展到情绪、记忆、脑、神经科学等多个领域。甚至在今天的很多娱乐节目中，大家也能看到它的身影。

人们通过Stroop测试记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间，来评估患者的精神运动速度和认知灵活性，它被认为是反应认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。

HE患者最早的认知障碍表现是完成复杂注意力任务的速度/准确性下降，提示大脑前皮层和基底节间回路的参与[6,7]。与后路注意系统相比，MHE患者的大脑前部注意系统功能更可能受到损害[8,9]。前部注意系统可能控制的是反应抑制、行为选择和执行控制，而这些技能是完成Stroop测试、ICT、数字符号测试等测试所必需的[10]。

而Encephal Stroop test APP则是基于Stroop测试的智能手机应用软件，已经被翻译成包括中文在内的多种语言，用户可在www.encephalapp.com或苹果APP应用商店免费下载程序和应用指导。不仅可在门诊诊室测试，患者也可自行在家检测。

Encephal Stroop test APP的测试分2个部分：off阶段和on阶段。开始前均进行2次模拟训练。

（1）off 阶段测试：1个中性刺激符号（#）每次以红、绿或者蓝中任一种颜色出现，受试者尽快做出反应，按屏幕下方对应的颜色按键（随机排列分布）。每轮选择10次。一旦犯错，如按错颜色，本轮结束，自动停止，开始新的一轮。需要正确完成5轮。

（2）on 阶段测试：10 个刺激中9个是不一致的，要求受试者按对单词字体的颜色，而非单词含义对应的颜色。例如图上的“红”，正确按键是蓝色，而非红色。

正式开始后需正确完成 5 轮。 

（3）测试结果自动得出，包括：①“off” 阶段总用时：正确完成 5 轮所需的时间；②正确完成 off 阶段部分 5 轮所需的次数；③“on”阶段总用时：正确完成 5 轮所需的时间；④正确完成“on”阶段部分 5 轮所需的次数；⑤“off”阶段和“on”阶段测试总用时。

2013年，Bajaj等发表在Hepatology上的研究[11]将Encephal Stroop test APP引入MHE的筛查舞台。研究招募126例肝硬化患者和51例年龄匹配的健康对照者作为初始队列，另外招募了43例肝硬化患者作为前瞻性验证队列。以标准心理测试（SPT）结果为标准，Stroop测试总时间>274.9秒，在全部肝硬化患者中判断MHE的AUC为0.89，灵敏度92%，特异度为75%；在无OHE病史的肝硬化患者中判断MHE的AUC=0.84，灵敏度88%，特异度为78%。研究提示，Encephal Stroop test APP是省时、可靠、有效的MHE筛查方法。

随后，研究者对APP做了调整。应用最终版本APP的验证研究[12]显示，Encephal Stroop test APP在CHE筛查中具有良好的效度、重测信度和外部效度。该研究纳入了167例肝硬化患者和114名健康对照。健康对照组的平均测试总用时为136秒。以传统纸笔测试结果为参考标准，阈值＞190秒诊断MHE（对于所有肝硬化患者）的灵敏度为89.1%，特异性为82.1%，AUC为0.91，在无OHE病史的患者中，AUC为0.88。30例患者1~3个月后进行重测，结果显示重测信度较高（组内系数0.83）。

随后的一项国际多中心研究[13]纳入了437例肝硬化患者，将诊断阈值确定为196秒，AUC为0.80。以ICT为参考标准，灵敏度和特异性分别为72%和54%，以PHES为标准，灵敏度和特异性分别为80%和61%。

韩国学者对慢性乙型肝炎相关性肝硬化患者进行的前瞻性研究也显示，健康对照、无MHE肝硬化患者和有MHE肝硬化患者间的韩国Stroop测试结果有显著差异[14]。

Stroop Encepphal App的结果与驾驶、反应时间、工作记忆和精神运动速度相关，其作用在TIPS患者和高钠血症患者中也得到了验证[12]，与PHES的关联性可达80%[13]，且对于OHE的进展具有很好的预测作用[13]。

适合自己的才最好——Encephal APP适合中国肝硬化患者吗？这个问题也初步有了答案。

上海长征医院和北京大学人民医院联合开展研究，以PHES结果为参考标准，评估了汉化的Stroop测试作为CHE筛查工具在中国肝硬化人群中的效用[15]。研究纳入144例肝硬化患者，均进行PHES测试及Stroop测试。以总时间>186.63秒为界值，曲线下面积最大（AUC=0.77），且敏感度高（86%），但特异性较差（59%）。与PHES相比，Encephal Stroop test APP节省了38％的时间。在便利性和可接受性方面优于PHES（P<0.05）。

在进一步的研究[16]中，研究者对中国上海9个社区的569名成年志愿者（229名男性）进行了调查，通过Stroop测试来确定一般人群的分数范围。以PHES结果作为CHE诊断参考标准。通过Stroop与PHES的子检测相结合，建立了CHE诊断的新策略。结果显示，Stroop测试联合NCT-B或SDT筛选CHE准确度最高。以Stroop测试总时间>187秒，NCT-B或SDT的评分为–1以下确定CHE，AUC为0.86，灵敏度为81.0％，特异性为91.9％，准确性为87.5％。在验证队列中，该策略诊断CHE的AUC为0.88，灵敏度为97.1％，特异性为79.3％，准确度为86.9％。

另外一项国内研究[17]发现，在HBV相关肝硬化患者中，Encephal App诊断MHE的阈值为225.60秒，灵敏度为85.2%，特异性为77.3%，ROC曲线下面积为0.864。并且Stroop测试结果是MHE患者睡眠质量差的独立预测因子（OR=4.14，P<0.01）。

国内外应用Encephal Stroop test APP诊断肝硬化患者MHE的部分研究见表1。

表1 应用Encephal Stroop test APP诊断肝硬化MHE的研究

和其他神经心理测试一样，Stroop测试的结果也会受到年龄、教育背景等因素的影响[18]，并且色盲人群无法应用。个体对颜色的灵敏度、对智能手机的熟悉程度、母语/种族、测试设备屏幕的大小和亮度等都可能对结果产生混杂效应。

而且心理测试结果只能证实存在认知障碍与否，并不能鉴别导致认知障碍的病因。而与年龄相关的阿尔茨海默病和帕金森病，以及脑血管病、微量元素缺乏、睡眠呼吸暂停综合征、吸毒、酗酒、低钠血症、高钙血症、高碳酸血症、药物等都可导致认知功能障碍，需要与MHE区别。

因此，在未来的应用中，还需要在人群基础上加以验证，校正可能的混杂因素。并且扩大受试对象，如纳入酒精性肝病患者、使用精神药物的患者和肝外共病患者等。在保证高灵敏度和高特异度的情况下，根据患者的特征调整诊断阈值[19]。