内科医生吃下定心丸！EUS-FNA不影响胰腺癌切除患者的总生存率
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本期一起阅读一篇经典的研究论文并对其进行详细解读，重点是学习如何做一篇好的临床研究。超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）目前在临床上已经广泛开展，但是关于术前EUS-FNA针道转移和相关并发症的担忧一直未停止过。到目前为止，还没有大规模的基于人群的研究评估EUS-FNA是否对胰腺癌切除患者的预后有负面影响。那么EUS-FNA究竟对胰腺癌切除患者的预后有没有影响呢？2015年Saowanee Ngamruengphong等人在Gut上发表了一篇重量级的研究表明了术前EUS-FNA不影响胰腺癌切除患者的总生存率。
EUS-FNA属于超声内镜介入技术的一种，通过对病变穿刺取得细胞和组织进行细胞学/病理学的研究，帮助确定病变的性质、组织学来源和病理学特征，广泛应用于消化道肿瘤的诊断。
胰腺癌是一种致死性很高的消化系统恶性肿瘤，预后极差，5年生存率低于5%。胰腺癌起病隐匿，早期一般无特殊症状，一旦确诊，约80%以上的患者属于疾病晚期，符合外科手术切除指征的患者不足20%。研究推测到2030年它将成为第二大癌症死亡原因。因此，胰腺癌的早诊早治是提高患者生存率、改善预后的关键。
目前已有多种影像学手段可用于诊断胰腺癌，如CT、MRI、ERCP、腹部超声等，然而这些方法均存在一定的局限性:因肠道气体干扰以及胰腺位置较深，超声检查诊断率较低；CT和MRI难以发现直径较小的肿瘤且无法取活检作出病理诊断，易发生漏诊。EUS-FNA可通过近距离观察早期发现直径较小尤其是直径<1 cm的肿瘤，用于诊断胰腺癌时特异性和准确性均较高。EUS-FNA对于胰腺癌的早期发现和早期诊断具有重要价值。
但由于担心在EUS-FNA实施过程中肿瘤细胞沿针道扩散，限制了它的使用。EUS-FNA实施过程中，肿瘤细胞通过穿刺针道植入胃壁并扩散到腹腔是一种罕见但严重的不良事件。EUS-FNA术后，恶性肿瘤细胞在胃壁种植已有文献报道。因此，有人建议潜在可切除肿瘤的患者应避免行EUS-FNA，特别是在手术切除不包括针道的情况下，例如胰体/尾部的病变。
研究采用的方法：
研究者使用SEER以及Medicare的数据，纳入1998-2009年间接受治疗性手术的2034例胰腺癌患者（90%为胰腺腺癌），入组均需符合提前设定的纳入和排除标准。围手术期内接受EUS-FNA的患者纳入EUS-FNA组（498例，24%）。未施行EUS评估或施行了EUS但未进行FNA的患者纳入非EUS-FNA组（1536例，76%）。基线特征比较采用χ2检验或独立t检验。采用Logistic回归模型研究接受EUS-FNA治疗的相关因素。研究者计算了Kaplan-Meier以估计总生存率和癌症特异性生存率。使用Cox比例风险模型进行多因素分析。
在接受EUS-FNA的498名患者中，11名（2.2%）发展为胰腺炎，需要住院治疗。EUS-FNA组无一例术后出血、穿孔或感染。在研究期间，超声内镜细针穿刺的总体使用率有所增加，2001年为10%（172例患者中18例），2009年为47.1%（204例患者中96例）；P<0.001（数据见Figure 1）。
Logistic回归分析显示，2006~2009年确诊的患者与1998~2001年确诊的患者相比，其EUS-FNA接受度OR值为17.21（95%CI为10.17～29.10）。与接受EUS-FNA相关的其他重要因素包括合并症得分更高（OR 1.37，95%CI为1.08～1.72）等（数据见Table 2）。
在平均21个月（0-140个月）的随访期间，EUS-FNA组285名患者（57%）和非EUS-FNA组1167名患者（76%）死亡。胰腺癌被确定为EUS-FNA组251名患者（50%）和非EUS-FNA组980名患者（64%）的死亡原因。
经Kaplan-Meier方法估计，EUS-FNA组和非EUS-FNA组的中位总生存期分别为22个月（95%CI为18.8～25.2）和15个月（95%CI为13.9～16.1）。在多变量Cox回归模型中，在调整了其他变量后，接受EUS-FNA治疗与总生存率的改善存在边缘显著关联（HR为0.84，95%CI为0.72～0.99，P=0.03）。与总存活率下降相关的重要变量包括确诊时年龄较大、非高加索种族、疾病分期增加、查尔森合并症评分较高、腺癌类型癌症、肿瘤组织学分级较高、诊断年份较早、未接受化疗或放射治疗（数据见Table 3）。
针对癌症特异性生存率的多因素分析显示，接受超声内镜（包括接受或未接受细针穿刺）的患者总体生存率明显提高（HR 0.77，95%CI为0.67～0.87，P<0.001）。EUS-FNA组和非EUS-FNA组的肿瘤特异性中位生存期分别为24个月（95%CI为20.6～27.3）和18个月（95%CI为16.5～19.4）。在调整其他变量后的多变量Cox回归模型中，EUS-FNA组与非EUS-FNA组的肿瘤特异性生存期的HR也没有差异（HR为0.87，95%CI为0.74～1.03，P=0.12），EUS-FNA组与非EUS-FNA组相比差异无统计学意义（HR=0.87，95%CI为0.74～1.03，P=0.12）。与癌症特异性生存率下降相关的因素有年龄较大、非高加索人种、疾病分期增加、腺癌类型癌症、肿瘤组织学分级较高、诊断年份较早和未接受放射治疗（数据见Table 4）。
在单变量分析中，接受经皮穿刺/抽吸术的患者的总体生存率和癌症特异性生存率与未接受穿刺/抽吸术的患者没有区别；中位总生存期分别为17个月（95%CI为14～19）和17个月（95%CI为15～18，P=0.88），中位癌症特异性生存率分别为19个月（95%CI为15～22）和20个月（95%CI为18～21，P=0.21）。在多变量分析中，经皮穿刺或活检与总生存率受损或肿瘤特异性生存率无关（HR分别为1.06，95%CI为0.92-1.24；HR为1.12，95%CI为0.96～1.31）。
在对1839例胰腺癌患者的亚组分析中，EUS-FNA组和非EUS-FNA组的中位总生存期分别为21个月（95%CI为18～23个月）和15个月（95%CI为14～16个月）。在多因素Cox回归模型中，EUS-FNA组总生存期的HR在两组间无差异（HR 0.87，95%CI为0.75～1.02，P=0.09）。胰腺癌患者在EUS-FNA组和非EUS-FNA组的中位癌症特异性生存期分别为23个月（95%CI为20～25）和16个月（95%CI为15～17）。在多因素Cox回归模型中，影响胰腺癌特异性生存率的HR无差异（HR为0.91，95%CI为0.77～1.07，P=0.26）。
此外，研究者探讨了接受经胃穿刺活检的患者与经十二指肠穿刺活检的患者相比是否有较差的预后，在十二指肠穿刺活检中，针道通常是被切除的。在多变量Cox回归分析中，根据胰腺癌的位置（头部和身体/尾部），总体或癌症特异性生存率没有差异（数据见Table 5）。
在排除了接受过经皮胰腺穿刺或活组织检查或腹部/腹膜后肿块的患者后的分析中，EUS-FNA组的总体生存率和癌症特异性生存率与非EUS-FNA组没有差异（总体生存率：HR 0.84，95%CI为0.70～1.01，P=0.07；癌症特异性生存率：HR为0.86，95%CI为0.70～1.04，P=0.12）。
研究结论：
这些研究数据表明，术前EUS-FNA与死亡风险增加无相关性，EUS-FNA可以安全地用于可疑胰腺病变的检查。
该研究的局限性：
第一、研究者使用SEER-Medicare数据库中没有提供关于手术切缘状态、用于FNA的针的类型或大小、针通过的次数和针通过位置的数据。因此，研究者不能根据这些因素来评估癌症扩散的风险。
第二、由于使用的是符合医疗保险条件的患者，这项研究仅限于65岁以下的人群。这项研究的结果可能不适用于较年轻的胰腺癌患者。
第三、研究中没有报告癌症复发率。
第四、这是一项非随机研究，结果可能会受到选择偏差和混杂因素的影响。
研究的启示与总结：
第一、该研究通过大规模人群队列的数据表明，术前EUS-FNA与胰腺癌切除患者癌症特异性或总体死亡率的增加无关。这一结论让内科医生吃下定心丸，EUS-FNA的组织诊断对于可疑胰腺病变的检查是安全的。
第二、该研究是一项非随机研究，有待进一步随机对照试验来证明它是否有价值。
参考文献：
[1] Ngamruengphong S, Swanson KM, Shah ND, Wallace MB. Preoperative endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration does not impair the survival of patients with resected pancreatic cancer. Gut. 2015;64(7):1105-1110.
作者简介：
李灵芝，南方医科大学南方医院消化内科硕士研究生
李跃，南方医科大学南方医院消化内科副主任医师，硕士生导师
医学博士，约翰.霍普金斯大学医学院博士后
主要研究方向：
（1）消化道肿瘤、粘膜下肿瘤内镜下诊断及治疗；
（2）超声内镜相关的胆胰疾病内镜诊治；
（3）内镜下减肥术治疗肥胖、脂肪肝的基础及临床研究
作者：李灵芝 李跃 来源：消化跃读坊
