早期诊断轻微型肝性脑病的意义、挑战和方法
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轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）是肝性脑病最早的阶段[1]，定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常[2]。据估计，在肝硬化的不同阶段，MHE的发病率可高达80%[3]。我国2018版《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[2]指出“临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE”。本文简单整理MHE早期诊断的意义、挑战和方法。
当前已经发现，MHE会降低患者的日常活动能力，增加患者住院和交通意外风险、降低患者的生活质量[4]，更重要的是，MHE增加患者发展为显性肝性脑病的风险，增加总体死亡率，预示不良临床预后[3,5]。因而，早期诊断MHE对患者后续的治疗和随访极为关键[6]。MHE本身无需住院也无需紧急的医疗救治，如果我们能在病程早期及时诊断，将其作为管理目标，这本质上是一种预防性策略，有可能节省巨大的成本，改善慢性肝病患者的长期临床结局，降低与疾病相关的社会经济负担[7]。
虽然肝硬化患者早期诊断MHE意义重大，但早期诊断MHE并不容易，“软硬件上”都面临很多挑战：①MHE无明显症状，缺乏特异性标志物，临床不易察觉；②很多医生和患者对MHE的重视程度不足，缺乏早期筛查的意识；③传统筛查方法操作复杂、费时费力，不满足临床筛查的需求；④新型筛查工具或技术手段的灵敏度、特异性不一，在中国人群中的应用价值还有待验证。可见，要提高MHE的早期诊断率，除加强宣传教育，提高大家对疾病的认识外，简单、方便、灵敏的检测手段也必不可少。
MHE的筛查和诊断主要依赖神经心理学和神经生理学测试，近年来迅速发展的影像学方法则有望成为辅助手段。当前常用的MHE筛查和诊断方法如表1。其中，神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及1级HE最简便的方法，传统神经心理学测试方法——HE心理学评分（PHES）和可重复的神经心理状态测试组（RBANS）被多国HE指南推荐用于MHE的筛查或早期诊断[2]。
表1 MHE筛查或早期诊断方法
神经心理学测试 | 神经生理学测试 | 影像学测试 |
◎传统纸-笔测试 PHES（HE心理学评分） RBANS（可重复的神经心理状态测试组） ◎计算机辅助测试 Stroop试验 ICT（控制性抑制试验） CRT（连续反应时间） CDR（临床痴呆评定量表） 扫描测试（SCAN） 动物命名试验（ANT） | ◎EGG（脑电图） ◎CFF（临界闪烁频率） ◎EP（诱发电位） VEP（视觉诱发电位） BAEP（脑干听觉诱发电位） SEP（体感诱发电位） P300ERP（事件相关电位） | ◎fMRI（功能性磁共振成像） MRS（磁共振波谱分析） DTI（弥散张量成像） DWI（弥散加权成像） MTI（ 磁化传递成像） ◎基于放射性核素成像原理的脑功能成像检查 PET（正电子发射断层扫描） SPECT（单光子发射断层扫描） |
我国指南建议，符合以下主要诊断要点①、②及③-⑥中任意一条或以上，即可诊断为MHE。主要诊断要点：①有引起HE的基础疾病，严重肝病和/或广泛门体侧支循环分流；②传统神经心理学测试指标中的至少２项异常；③新的神经心理学测试方法中（动物命名试验、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试）至少１项异常；④临界闪烁频率检测异常；⑤脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；⑥fMRI异常。
传统纸-笔神经心理学测试
(1) HE 心理学评分
(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)
PHES是专门设计用来诊断MHE的，包括5个子测试试验，分别为数字连接试验（number connection test, NCT）A、NCTB、 数字符号试验（digit symbol test, DST）、轨迹描绘试验（line tracing test，LTT）、系列打点试验（serial dotting test，LTT）。NCT-A、NCT-B主要评估精神集中、追踪和视觉运动速度；DST主要评估心理和视觉运动速度；LTT主要测试视觉运动和视觉空间技能；SDT主要评估精神运动速度。目前常用NCT-A、DST均阳性，或5个子试验中任何 2 项异常，来诊断MHE。
PHES的灵敏度和特异度分别为96%和100%[7-9]，得 分< -4分即可诊断为隐匿性肝性脑病（MHE加1级HE）[10]? 除诊断价值外，PHES还具有预后价值，可预测MHE患者显性肝性脑病的发生和总生存[11-13]。
PHES的优点在于：灵敏度和特异度较高，不依赖其他特殊的仪器和软件，故而被认为是诊断MHE的金标准。并且其简单易行、可操作性强，也适合MHE的流行病学调查。
PHES的缺点在于：部分地区缺乏PHES的标准参考值，测试复杂、耗时[14]，结果受患者的年龄、教育程度、合作程度、社会文化背景等的影响，学习效应较强，可靠性下降[15,16]。
但近来有研究发现，经PHES检测判定为无MHE的患者也可能存在神经功能受损，提示其检测肝硬化患者极早期的神经学改变的灵敏度不足[17]。
(2) 可重复性成套神经心理状态测验
(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS)
RBANS是ISHEN指南推荐的两个神经心理测查工具之一[18]，作为PHES的替代试验。测查内容包括即时记忆、延迟记忆、注意力、视觉空间能力和语言能力等5个维度。
一般耗时20~25min，但需要1位精神科医师来进行评价检测[14]?RBANS并非诊断CHE的特异性检测[19]，在美国，该方法有严格的基于人群的标准化参考值，被广泛用于筛查多种认知障碍。但在其他人群，如在我国肝硬化患者中应用时还需要基于我国人群的数据库[5]。因此，该方法诊断MHE的价值还有待进一步评估。
计算机辅助的神经心理测试方法
(1) Stroop及Encephal APP测试
Encephal APP是一种智能手机应用软件，已经被翻译成包括中文在内的多种语言，用户可在www.encephalapp.com轻松下载程序和应用指导。Encephal APP的核心是Stroop测试。其通过记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估精神运动速度和认知灵活性。
该应用免费、获取容易、操作简便，是简单、可靠的诊断和鉴别MHE的方法，具有较强的敏感度和特异性，当前被认为是反映认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具[2]，十分适用于临床试验筛选[14]。
研究显示，应用Encephal App诊断肝硬化患者MHE（验证队列）的灵敏度为78%，特异度为90%[20]。其结果与驾驶能力、反应时间、工作记忆和精神运动速度特异相关[21]。
在中国肝硬化患者中，应用汉化版Encephal App诊断CHE，以186.63s为诊断阈值，AUC为0.77，敏感度为86%，但特异度较差（59%）[22]。与PHES相比，可节省38%的时间，便利性和可接受性更佳（P＜0.05）。我国学者还发现，Stroop测试若联合NCT-B或SDT应用，可提高诊断的准确度[23]。
不过要注意的是，年龄、教育程度、性别、设备等也会影响Stroop测试结果的准确性[24-26]，并且该方法不适用于色盲患者。
(2) 控制抑制试验 (inhibitory control test, ICT)
ICT通过计算机技术在50ms周期内显示一些字母，测试患者的反应抑制、注意力和工作记忆。用户可以从网站（http://www.hecme.tv）免费下载软件，应用笔记本电脑即可进行测试，分析也可通过自动化的计算机程序完成，因而显著提高了测试的便利性[27]。有研究显示ICT诊断MHE的灵敏度为92.6%，特异性为78.5%（以PHES作为标准），重复可靠性好[28]。但也有研究认为，ICT诊断MHE仅能达到中等水平的灵敏度和特异度[29]。
ICT与基础肝病严重程度（Child-Pugh得分和MELD评分）的相关性及生存预测价值，不同研究之间存在争议[27-31]。另外，ICT结果受患者年龄、教育程度等因素影响，对受试者、特别是非英语地区患者不够友好[5,14]。
(3) 扫描测试 (SCAN)
SCAN测试可以评价受试者的持续注意力、短期记忆、运动速度能力[32]。其对单纯MHE的诊断有效性还缺乏足够的证据评价[33,34]。但研究发现，SCAN测试对于评价疾病的预后和生存期具有应用价值[34]。得分越低，随访1年时的死亡风险越高[33]。但肝硬化人群中SCAN测试结果与EEG的变化无关，提示检测结果可能受到年龄和教育程度的影响[35]，并且需要在不同人群中加以验证。
(4) 临床痴呆评定量表 (CDR)
CDR检测反应时间、记忆力和认知功能，在痴呆患者和丙肝患者的认知受损评估中有广泛应用[36,37]，当前也在英国用于MHE的筛查。以PHES为参比标准，CDR诊断肝硬化患者的ＭＨE的灵敏度和特异度分别为86.4%和81%[38]。
CDR与PHES的相关性强，在肝硬化人群中敏感性较高，应用相对简单。此外，PHES评估治疗后认知功能改善的效果不佳[39]。而CDR的重复可靠性好[40]，或许可用于评价肝硬化MHE患者治疗后的认知改善。
CDR的缺点在于：尽管CDR方法简单、应用方便，但评估前需要练习，练习带来的学习效应可能会干扰结果的可靠性。而且在英国之外的地区和国家应用时，需要年龄、教育程度和文化匹配的数据库，建立当地的标准数据[40]，使其应用受到较大限制。
(5) 动物命名测试 (animal naming test, ANT)
ANT是让受试者在1分种内说出尽可能多的动物名称，其得分与脑病严重程度直接相关[41]，是MHE简单、准确的诊断方法。以PHES为诊断标准，MHE患者的ANT显著低于非MHE患者和对照人群。ANT＜14，诊断MHE的灵敏度为89.19%，特异度为95.7%，阳性预测值为91.67%，阴性预测值为94.03%，诊断准确性为93.20%，曲线下面积为0.978[42]。ANT与PHES、Child-Pugh和MELD得分相关，对显性HE的发作有预测作用[42]。
另外，有学者应用简化ANT（S-ANT）研究发现，HE1患者的S-ANT得分最低，随后是MHE患者、无CHE的患者和健康对照。说出的动物数量＜20个，鉴别CHE的ROC最大。使用23为cut-off值，对CHE的阴性预测值为84%[43]。研究者认为简化ANT可作为重要的一线筛查工具。
神经生理学检查
神经生理学检测的优点是结果相对特异，没有学习效应，但缺点是灵敏度差，需要专业设备、人员，与神经心理学测试结果一致性差。
(1) 脑电图检查
EEG是一项传统的电生理测试，自1950年起就被用于检测HE患者大脑活动性的改变。EEG在严重HE患者中才能检测出典型的脑电图改变（三相波），对MHE不够敏感且特异性不强，诊断价值小，并且会受低钠血症、药物等多种因素影响，故临床上基本不用于HE的早期诊断，仅用于儿童HE的辅助诊断。
不过，随着EEG定量方法的引入，EEG也可用来诊断MHE，其检出率为35%[44,45]。此外，随着EEG光谱分析技术的发展，修正后的阈值已能在很大程度上提高对MHE的诊断率[46]。
(2) 临界闪烁频率 (critical flicker frequency, CFF) 检测
CFF检测是利用刚能引起闪光融合感觉的最小刺激频率，可以反映大脑神经传导功能障碍。优点是简单，容易操作，可以用便携设备实现检测，不依赖于语言、语言流畅度和计算能力，患者容易理解，没有学习效应，很适合随访[47]。CFF可作为传统PHES检测的辅助手段，若能改善灵敏度和特异度，也可能作为筛查方法应用。CFF要求患者双眼视觉良好、无红绿色盲。
Kircheis等报道，CFF＜39 Hz，诊断MHE的灵敏度为55%，特异性为100%[48]。对9项研究的荟萃分析表明，CFF诊断MHE具有较高的综合特异度（79%）和中度敏感度（61%）。不过，年龄和酒精对结果可有影响[47-49]。也有报告，CFF诊断MHE的灵敏度可达91.1%±8.32%、特异度达92.7%±7.96%，曲线下面积为0.937[50]。
CFF也具有预后价值。CFF＜39 Hz 的肝硬化患者达到5年生存期比例显著小于CFF≥39 Hz ，高龄、CFF＜39 Hz 和终末期肝病模型（MELD）评分均与随访期内生存独立相关[51]。
(3) 诱发电位检测
诱发电位包括视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位，以内源性时间相关诱发电位P300诊断的灵敏度最好[2]。MHE患者可表现为潜伏期延长、振幅降低。
诱发电位反映了脑病时神经元活动的变化，尤其是神经传递的异常。重复性好，并可作定量分析，是筛查和诊断MHE的重要手段[52]。
(4) 脑电活动地形图
该方法是运用特定的计算机技术，将EEG的信号参量进行转换处理而成的可定量、定位分析的脑波成像技术，常分为频谱分析、功率谱分析和概率谱分析三类。用于MHE的主要为频谱分析，可表现为中峰频率明显降低[53]，可识别约85%的MHE。但确切价值和地位有待更多研究证实。
影像学检查
影像学检查是近年来在HE诊断方面主要的进展领域。传统技术如普通CT、MRI对HE患者脑组织的变化有一定诊断价值，但对MHE敏感性和特异性明显不足，一般不用于MHE的诊断[52]。功能性磁共振成像（fMRI）和基于放射性核素成像原理的脑功能成像检查（如PET和SPECT），将脑功能与代谢状态的定性、定量与影像定位有机结合，对肝硬化患者脑组织进行功能和代谢定位，可在脑组织形态学变化前即可了解到相应部位的功能与代谢异常，为MHE的发现提供有力依据[52]。但影像学检查受到仪器设备条件和检查费用的限制，限制其临床的广泛应用。
(1) 放射性核素脑功能成像
可检测到MHE患者在脑相关部位局部血流量降低、代谢异常，且变化水平与神经心理学检查所知的认知障碍具有相关性[54]。研究[54,55]表明，SPECT可显示MHE在脑特定区域如扣带回血流灌注明显异常。
(2) fMRI
狭义的fMRI是根据脑功能活动区氧合血红蛋白含量变化导致磁共振信号增加的原理而得到的血氧水平依赖性磁共振成像（blood oxygen level dependent MRI，BOLD-MRl)。而广义的fMRI则包括了磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）和磁化传递成像（magnetization transferimaging，MTI）等[52]。
1H-MRS主要用于检测脑组织中谷氨酸、谷氨酰胺、肌醇及胆碱的变化。研究发现，MHE时脑组织谷氨酰胺增加、肌醇与胆碱减少，且早于神经心理学和认知功能改变，尤其肌醇浓度的变化或可用于精确诊断MHE并提供统一标准，具有重要意义[56]。
DTI主要用来观测脑白质纤维束的形态与结构，能反映结构损伤程度及范围。研究显示，肝硬化及HE患者MRI表现正常的脑白质区，平均弥散度（mean diffusivity, MD）仍可显著增加，且与HE分期、血氨及神经生理、神经心理改变程度相关[57]。
静息态fMRI研究[58,59]显示，HE患者的基底节-丘脑-皮层回路受损，功能连接的改变与HE患者认知功能的改变有关。
（引自：张纵，等． 肝性脑病诊断及治疗进展）
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