影响胃神经内分泌肿瘤的预后因素有哪些？
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胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN）是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有独特的临床病理特征。近年来，G-NEN发病率呈显著上升趋势。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(surveillance，epidemiology，and end results, SEER)数据库资料显示，G-NEN的发病率已从1975年的0.31/100万上升至2014年的4.85/100万。随着诊疗技术的发展与患者医疗意识的提升，G-NEN的诊断率仍不断升高。本研究整合并分析了苏州和南京地区3家医院G-NEN患者的临床资料，探究其临床病理特征和预后影响因素，以指导诊治和预后评估。
研究是如何开展的？
1．
研究对象：
收集并分析常熟市第二人民医院、苏州大学附属第一医院和南京医科大学第一附属医院2008年2月至2018年12月收治并确诊为G-NEN患者的临床病理资料，采用复诊或复查病历、电话等形式进行随访，生存时间为自患者确诊G-NEN至患者末次随访时间或患者因G-NEN死亡时间，随访截止日期为2019年6月1日。共获得178例G-NEN患者的资料，将随访资料完整的148例患者纳入最终分析，其中苏州、南京地区G-NEN的病例数分别为97和51例。
2．
诊断标准：
采用2016年美国癌症联合委员会发布的第8版胃肠胰神经内分泌肿瘤TNM分期标准，并将Ⅰ期和Ⅱ期定义为早期，Ⅲ期为进展期，Ⅳ期为晚期。病理分级采用2019年第5版WHO消化系统神经内分泌肿瘤的分级标准，以核分裂象或Ki-67指数所对应分级中较高的分级为准。本研究将病理诊断为低分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumour，NET）且非小细胞神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）或大细胞NEC定义为低分化高分级NEC。肿瘤的临床分型则参考2012年欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumour Society, ENETS）标准，将NEN分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。
研究取得了哪些结果？
1．
总体情况：
148例患者中，男111例，女37例，发病年龄为（61.5±10.5）岁，男性患者发病年龄大于女性[(63.3±10.0)岁比(56.3±10.4)岁]，差异有统计学意义（t＝3.593，P＝0.001）。22例（14.9%）患者发生进食哽噎，其中原发于贲门者19例(86.4%)。57例(38.5%)患者主诉腹部饱胀感，54例（36.5%）主诉腹痛，18例（12.2%）有胃灼热或反酸症状，20例（13.5%）有呕血或黑便。148例患者均行Ki-67检测，其中Ki-67指数≤2%者25例（16.9%），3%～20%者16例（10.8%），>20%者107例（72.3%）；嗜铬粒蛋白A、突触素、CD56阳性表达者分别占78.9%（101/128）、95.6%（131/137）、81.9%（86/105）。
2．
不同原发部位G-NEN的内镜和临床病理特征：
原发部位在贲门、胃角、胃底或胃体、胃窦的G-NEN患者分别为59例(39.9%)、16例(10.8%)、56例(37.8%)、17例(11.5%)。见表1，将原发部位二分类为贲门或胃角组(75例)与其他部位组(73例)，两组患者在胃镜下形态、病灶数目、肿瘤最大径、病理分级、N分期、M分期、临床分型等方面的差异均有统计学意义(χ2＝19.179、12.070、14.880、36.972、13.865、8.262、39.730，P均<0.01)。
表1 148例不同原发部位胃神经内分泌肿瘤患者的临床内镜和病理资料分析[例(%)]
3．
G-NEN预后影响因素：
148例患者随访时间为6～136个月，生存时间为3～136个月，截至随访日期无死亡事件发生。见表2，log-rank检验显示，年龄、原发部位、肿瘤最大径、病灶数目、胃镜下形态、临床分型、病理分级、TNM分期、T分期、N分期、M分期均与患者预后有关（χ2＝10.431、5.681、6.479、3.878、5.220、14.559、13.482、23.399、21.171、24.125、22.830，P均<0.05）。见表3，相关性分析提示TNM分期分别与T、N、M分期存在强相关，不适合同时纳入多因素生存分析，故将TNM分期和其他单因素生存分析检验有统计学意义的变量纳入Cox回归模型，结果显示年龄(≥60岁)和肿瘤TNM分期是影响患者预后的独立危险因素（P＝0.034、0.023）。
表2 148例胃神经内分泌肿瘤患者生存率的单因素分析
表3 148例胃神经内分泌肿瘤患者的多因素生存分析
研究结果带来了哪些启示？
G-NEN是具有异质性的、可累及各系统的少见肿瘤，包括惰性的低度恶性肿瘤和具有高度侵袭性的恶性肿瘤。Tsai等研究发现NEN病变部位与人种、地区有关，亚洲地区以消化系统最为常见。王钰虹等研究发现胃为消化系统NEN第3常见的发病部位，仅次于胰腺、直肠。这项数据与美国、韩国均有差异，提示发病部位可能与地区和人种有关。美国研究发现G-NEN女性发病率高于男性。本研究结果显示，G-NEN患者中男女比与Tsai等研究结果相似。本研究还发现G-NEN男性患者发病年龄大于女性[(63.3±10.0)岁比(56.3±10.4)岁]，差异有统计学意义（t＝3.593，P＝0.001）。这可能与女性体内神经内分泌激素水平的波动大，对身体不适耐受性低而及时就诊有关，但本研究纳入女性患者病例数较少，有待更大样本的研究。
临床上依据发病机制不同将G-NEN分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。Ⅰ型主要与A型萎缩性胃炎有关，常有腹痛、腹胀等非特异性消化道表现。Ⅱ型主要与胃泌素瘤、多发性内分泌瘤Ⅰ型有关，患者常有高胃泌素、高胃酸所导致的腹痛腹泻、呕血、黑便等表现，其中可分泌激素的功能性肿瘤的临床表现常与分泌的激素相关。20%～30%的小肠NEN患者可有类癌综合征表现，但G-NEN属于前肠道肿瘤，类癌综合征少见。本研究未见类癌综合征表现者，截至随访日期无死亡事件发生，可能与纳入病例数较少有关。Ⅰ和Ⅱ型G-NEN多为分化较好的NET，而Ⅲ型多为分化差的NEC，目前Ⅲ型G-NEN发病原因尚无定论，多为溃疡型病变，易早期出现淋巴结或器官转移，预后较Ⅰ和Ⅱ型差。国内有学者认为G-NEN临床分型应采取4型分类法，其中，第1型、第2型G-NEN与ENETS分型相似，主要区别在于4型分类法将ENETS分型法的Ⅲ型G-NEN中与胃泌素分泌无关且分化较好的G-NEN归为第3型，而将肿瘤分化差、生物学行为更恶性的胃NEC归于第4型。
本研究中，胃底或胃体NEN占37.8%（56/148），仅次于贲门（39.9%，59/148），与梁文全等的研究结果相似。此外，22例进食哽噎患者中有19例（86.4%）的肿瘤原发于贲门，提示进食哽噎的患者为贲门NEN可能性大。Gray等的研究表明食管胃交界NEN患者的病理分级常为低分化，预后最差。Hong等研究显示贲门NEN患者预后差于非贲门NEN患者。本研究中，贲门或胃角NEN占50.7%（75/148），其中80.0%（60/75）的胃镜下形态为溃疡型，NEC占93.3%（70/75），表明贲门NEN多分化较差。本研究将原发部位四分类后行单因素生存分析，依据log-rank检验结果将原发部位重新分为贲门或胃角组与其他部位组后再次进行单因素生存分析，结果显示两组3年生存率差异有统计学意义（χ2＝5.681，P＝0.017）。多因素Cox回归分析结果显示，仅年龄和TNM分期为胃NEN患者预后的影响因素。分析原因可能为肿瘤原发部位受其他调整因素影响，且卡方检验结果显示原发部位为贲门或胃角的患者与其他原发部位患者在内镜下表现(胃镜下形态、病灶数目、病变大小)、病理分级、N分期、M分期、临床分型等方面的差异均有统计学意义，因此原发部位对预后的影响还需要加大样本量进一步研究。
2019年第5版WHO胃肠/肝胆胰神经内分泌肿瘤的分级标准新出现NET G3级这一分类，即高增殖活性NET，其Ki-67指数多>20%，而形态学则显示为高分化的特征，这一类肿瘤的生物学行为和预后与2010年版的WHO分级标准中的高分化NET与低分化NEC都有差异，仍需进行更大规模的研究。混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocriine-nonneuroendocrine neoplasm, MiNEN）也是对前一版分级标准中的混合性腺-神经内分泌瘤（mixed adenoneuroendocrine neoplasm, MANEN）的补充，体现了G-NEN的异质性和多样性。本研究中31例MiNEN均为MANEN中的混合性腺-神经内分泌癌，即肿瘤所含非神经内分泌肿瘤成分均为腺癌。
本研究结果显示，年龄（≥60岁）和TNM分期是影响患者预后的独立危险因素（P＝0.034、0.023），提示临床工作者需重视对年龄≥60岁、进展期和晚期G-NEN患者的诊治和预后评估。本研究病例数较少，研究资料尚不够完善，未来将进一步扩大样本量对G-NEN进行更全面的研究。
来源：中华消化杂志, 2020,40(06) : 407-410. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20190630-00282
熊羽佳 苏州大学附属第一医院消化内科
成翠娥 常熟市第二人民医院消化内科
李锐 苏州大学附属第一医院消化内科
汤琪云 南京医科大学第一附属医院消化内科
转自：消化科空间
