黏膜保护剂在放化疗患者中的防护作用
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放化疗是肿瘤患者常见的治疗方式，但是在放化疗的过程中，在杀死活跃的肿瘤细胞同时，活跃的消化道黏膜细胞也被大量杀死，对消化道黏膜造成巨大的损伤，进而影响消化道功能。全面地了解放化疗对消化道黏膜损伤的机理，及时地做出诊断及干预，有助于减少或预防放化疗患者消化道黏膜损伤所带来的不良影响。
一
放化疗所致消化道黏膜损伤机理
Stephen T等的观点认为，放化疗导致黏膜损伤主要包括诱发、信号生成及上调、信号扩增及溃疡形成等步骤1。
在诱发阶段，放射疗法（RT）或化学疗法（CT）可能通过引起细胞中DNA断裂，产生活性氧（ROS）或通过在黏膜内的多个细胞中激活酶或转录因子而直接引发黏膜炎。ROS在损伤诱导中具有重要作用，它可能直接损伤其他的细胞和组织，刺激损伤的次级介体，包括转录因子如核因子κB（NF-κB）。ROS引起DNA损伤，导致克隆细胞死亡。转录因子响应ROS，RT或CT的激活导致基因上调，包括肿瘤坏死因子（TNF）和白介素1（IL-1）和IL-6基因，导致组织损伤和黏膜下层细胞的凋亡和基底上皮细胞的原发性损伤2。如图11。
图1. 在诱发阶段，放化疗致消化道黏膜损伤的机制
在信使信号生成及上调阶段，催化神经酰胺合成的酶（鞘磷脂酶和神经酰胺合酶）直接通过RT或CT激活，或通过ROS和肿瘤坏死因子（TNF）间接激活。神经酰胺途径为黏膜下和基底上皮细胞的凋亡提供了另一种途径。此外，纤连蛋白的降解导致巨噬细胞活化和随后的基质金属蛋白酶（MMP）介导的组织损伤，并产生额外的TNF3。如图21。
图2. 在信使信号生成及上调阶段，放化疗致消化道黏膜损伤机制
在信号扩增阶段，在前面一系列正反馈调节的作用下，通过对转录因子、神经酰胺和胱天蛋白酶途径的作用来放大和延长组织损伤（未显示）。因此，发生基因上调并导致有害细胞因子产生的增加3。因为破坏事件集中在黏膜下层和基底上皮，所以黏膜表面外观上可以看似正常。如图31。
图3. 在信号扩增阶段，放化疗致消化道黏膜损伤机制
溃疡期是与黏膜炎最一致的时期。前面的阶段引起基底上皮干细胞的损伤和死亡导致黏膜萎缩性变化，最终导致黏膜细胞的退化和破裂。此阶段通常有明显的症状。溃疡是细菌定植的重点，特别是在微生物含量高的环境中。继发感染是非常常见的。更重要的是，细菌的细胞壁产物会穿透黏膜下层，并通过刺激渗入的巨噬细胞产生并释放其他促炎性细胞因子进一步加重病情。在中性粒细胞减少症的患者中，细菌可能侵入黏膜下血管而引起菌血症或败血症4。如图41。
图4. 放化疗致消化道黏膜损伤溃疡期细菌感染机制
二
放化疗所致消化道黏膜损伤的具体表现
1. 放射治疗所致黏膜损伤
放射治疗可引起局部甚至全身的黏膜损伤，常见的有放射性结直肠炎、放射性膀胱炎、放射性口腔黏膜炎等。其中，放射性口腔黏膜炎（mdiotherapy-induced oral mucositis．RTOM）是头颈部肿瘤放疗最常见且严重并发症之一，表现为口腔黏膜充血、红斑、糜烂、溃疡及纤维化等，患者可出现疼痛、进食困难、口干、味觉障碍等。80％以上头颈部放疗患者在放疗过程中都会发生RTOM，半数以上患者甚至会发生3-4级口腔黏膜炎5。一项综述研究指出，黏膜炎是接受头颈癌放疗患者的常见的严重毒性反应。黏膜炎可能导致放疗中断，延长住院时间，对预后产生严重不良影响6。
2. 化疗所致黏膜损伤
黏膜炎是化疗常见的不良反应，其中以口腔及胃肠道黏膜炎最常见。这不仅给患者带来经济上的巨大负担，同时不利于疾病的治疗。研究发现，化疗可通过减少锌的摄入同时引起患者味觉障碍。同时化疗可直接损伤肠黏膜屏障、使菌群失调、损伤免疫功能、引起上皮细胞凋亡、阻碍黏膜修复等损伤肠道黏膜。化疗药物（特别是烷基化药物和抗代谢药）、药物剂量、使用频率、癌症类型（急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤）以及对骨髓抑制程度决定了患者对口腔黏膜炎的易感性7。化疗药5-氟尿嘧啶、卡培他滨和替吉奥化疗导致口腔黏膜炎的发生率很高，约20%~50%8。口腔黏膜炎的临床表现为化疗开始后4~5天口腔出现红斑，7~10天后溃疡开始发展，在数量和规模上逐渐扩大，然后合并，形成大型溃烂区。
三
黏膜保护剂在放化疗所致黏膜
损伤中的防护作用
聚普瑞锌（PZ）为锌和L-肌肽的络合物（图5），目前主要作为胃溃疡治疗药应用于临床。聚普瑞锌抗溃疡作用的机制为通过清除胃溃疡病变部位的活性氧、抗氧化及促进创伤愈合等来促进溃疡治愈。9
图5. 聚普瑞锌的化学结构
1. 减轻放疗所致消化道黏膜损伤
1.1 预防放疗导致的黏膜炎
Hiroshi Doi10等通过大量的文献研究得出，尽管有关PZ和放疗诱发的正常组织损伤的研究数量有限，但一些临床前和临床研究表明PZ在减少放疗诱发的正常组织损伤方面是有效的。他们总结了那些在预防口腔黏膜炎方面在放射治疗中使用锌和PZ的研究（如表1），验证了欧洲医学肿瘤学会的临床实践指南指出的口服锌补充剂可预防口腔黏膜炎。
表1. 锌制剂（包含聚普瑞锌）预防放射性口腔黏膜炎的研究汇总
Komei Yanase11等的研究显示，PZ显著抑制≥2级放射性食管炎的发生（HR 0.397，95%CI：0.160~0.990；P=0.047）。此外，在40 Gy照射时，PZ降低了2级以上食管炎的发生率（26.3% vs. 63.2%，P=0.05）。但是，PZ组和对照组之间与放化疗相关的其他不良事件的发生率没有显著差异。此外，PZ对肿瘤反应率无显著影响。结果如图6
图6. 聚普瑞锌（PZ）显著抑制≥2级放射性食管炎的发生
Mutsumi12等的动物实验研究发现聚普瑞锌可以预防放疗所引起的实验老鼠空肠细胞凋亡，进而推出聚普瑞锌可以预防放疗性肠炎。实验结果如图7。
图7. 放疗2小时后实验老鼠的空肠黏膜，其中A、C、E为对照组，B、D、F为经聚普瑞锌治疗
Akio Suzuki13等的研究发现，PZ通过预防放疗后的口腔黏膜炎从而缩短了放疗总体的照射时间和住院时间。
1.2 促进黏膜炎的恢复
临床研究发现，对于放疗导致的黏膜损伤的患者，使用聚普瑞锌可以促进黏膜恢复。曾报道一名71岁的男性，因局部前列腺癌行前列腺切除术后接受放射治疗（70 Gy分35次进行放疗）后3年出现直肠出血。诊断考虑为放射性直肠炎。经PZ治疗后，患者直肠黏膜损伤处变成了白色的疤痕，活动性直肠出血消失了14。如图8。
图8. PZ治疗放疗致结肠炎（A）服用PZ之前的内镜检查结果。（B）在开始接受PZ治疗后23天的内镜检查结果。
HIROSHI DOI15等的研究分析发现，PZ降低了放疗诱发黏膜炎的发生率，两组的临床检查均表明，所有患者在放疗开始后的第五周或更晚均出现了急性放射性黏膜炎。含PZ治疗组和无PZ治疗组的3级黏膜炎发生率分别为29.0%和40.0%（如图9A）。因此，PZ治疗降低了黏膜损伤的严重程度。与未进行PZ口服冲洗的患者相比，接受PZ口服冲洗的患者在较短的时间内可以从放疗诱发的黏膜炎中康复（如图9B）。因此，PZ促进了放疗引起的黏膜炎的恢复，并可有效治疗放疗所引起的口腔黏膜炎。
图9. 聚普瑞锌（PZ）降低了放疗引起严重黏膜炎的发生率及缩短了黏膜炎的恢复时间
2. 防治化疗所致损伤
2.1 防治化疗所致的消化道黏膜损伤
MIYUI FUNATO16等的研究发现，服用PZ（PZ-AG组）可以预防在接受自体干细胞移植的儿童患者中进行化学疗法诱发的重度口腔黏膜炎，且可减轻发生口腔黏膜炎的发生率和严重程度，见图10。
图10. 聚普瑞锌（PZ）可以预防化疗诱发的口腔黏膜炎：（A）所有四个等级的口腔黏膜炎的发病率，（B）≥3级的口腔黏膜炎的发病率，以及（C）接受化疗后口腔黏膜炎的严重程度
Zhaoyang Liu17等的动物实验证明口服PZ可减轻化疗药物5-氟尿嘧啶引起的小鼠肠黏膜炎。
2.2 改善化疗导致的味觉障碍
味觉障碍是化疗引起的一个不良反应，它引起的厌食症严重影响患者的生活质量，进而导致患者营养不良加重，严重者可影响治疗效果。FUJII H18等的研究比较了接受PZ和门诊接受化疗患者的味觉障碍持续时间的随访观察。对40名表现为2级味觉障碍的患者给予PZ，其余40名表现为2级味觉障碍的患者进行了随访观察。研究表明，PZ治疗组的2级味觉障碍的中位缓解时间为63天，明显短于对照组的112天（HR 1.778，P=0.019）。说明PZ能明显改善化疗患者的味觉障碍。
图11. 聚普瑞锌（PZ）能明显改善化疗患者的味觉障碍
三
总结
抗击肿瘤的过程是一场旷日持久的战争，放化疗可导致消化道黏膜损伤，若不及时干预，不仅可能导致治疗中断，影响原发病的治疗效果，而且会影响胃肠道功能，导致患者营养不良，进一步降低患者的生存质量，严重并发症还会导致患者死亡。聚普瑞锌在改善放化疗所致口腔及胃肠道黏膜损伤、味觉障碍等方面具有优势。未病先防，在放化疗导致黏膜损伤早期，在没有明显的黏膜损伤表现的情况下，充分评估患者病情，及早用药，有利于预防放化疗导致的黏膜炎。期待聚普瑞锌在临床中进一步广泛应用，防治黏膜损伤，“聚”续努力，从“锌”出发。
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