大连我们比以往任何一个时代都更需要循证指南

据不完全统计，从2020年1月底到4月底的短短三个月，全球不同机构和组织以每天1部的速度，制订和发布了100多部新冠肺炎相关的指南。然而，这些指南或内容相互重叠，或推荐意见彼此冲突，大部分缺乏对制订方法和流程的阐述，有些甚至连参考文献和制订者姓名都未列出，更不用说其循证的程度有多少。面对这种现象，有些专家认为，对此前未知的疾病，短时间内无法循证，就应该靠专家经验快速给出共识建议。然而，无法循证和无证可循是两回事；没有新冠肺炎的直接证据，并不等于没有如何应对类似突发传染病的可借鉴方法。事实上，人类此前经历过的SARS、MERS、埃博拉和寨卡病毒，都从不同层面为我们提供了丰富的判断证据和宝贵的应对经验，遗憾的是这些证据并未在大部分新冠肺炎相关指南中被足够重视。

什么样的指南才算一部高质量的循证指南？1990年美国医学科学院首次对指南进行定义时，就明确提出了八点要求：即正确性、可重复性、临床实用性、灵活性、明晰性、多学科性、及时更新以及全过程透明。2011年美国医学科学院又通过《临床实践指南，我们值得信任》这一报告，对指南的定义进行了重要更新：即临床实践指南是基于系统评价的证据和平衡了不同干预措施的利弊，在此基础上形成的能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见。该定义强调了指南作为连接研究证据和临床实践的桥梁作用，突出了其可将复杂的科研结果转化为清晰、全面的推荐意见，从而服务于临床决策，有效缩小了最佳研究证据和临床实践之间的差距。同时，要求只有满足以下六个方面的条件，才能符合指南的新定义，即：基于现有证据的系统评价；由多学科权威专家及主要利益相关人群代表参与（公众和患者的参与有利于指南的推广实施）；考虑患者的主要亚组以及偏好；制作过程透明清晰，将偏倚、利益冲突最小化；提供干预措施与结局指标之间关联的解释，证据质量和推荐强度需分级；有更新计划。

过去30年间，指南制订的核心方法，主要经历了以下3个阶段：第一阶段从1990到1999年。英国临床药理学家Jim Petrie教授将其总结为GOBSAT（Good Old Boys Sat Around the Table）方法，即大部分指南主要依靠专家讨论和共识来完成。第二阶段从2000到2010年，循证方法开始在指南制订中发挥作用，越来越多的指南制订机构开始有目的、有意识地使用证据来支持指南中的推荐意见。但证据的使用还不够系统和全面，证据的评价标准不一致，导致最终形成的推荐意见存在较大分歧。无论是GOBSAT方法还是片面利用证据的方法，若将其推荐应用到医疗实践，都可能产生与治疗初衷相悖的结果。从公元前500年开始出现的所谓能包治百病的放血疗法，到近年来仍被推荐的卧床休息治疗急性腰痛，不断地验证了这一点。第三个阶段则是从2011年至今，随着指南新定义的推出以及循证指南方法体系的日趋成熟，指南制订机构开始采用系统评价总结证据，并对证据质量和推荐强度进行规范化分级，形成了以GRADE（Grading ofRecommendations Assessment, Development and Evaluation）为基础的指南制订2.0体系。

与此同时，临床实践指南制订也逐渐发展成为一门相对独立的方法学科。主要表现在：有自己的行业学会——国际指南联盟（Guideline International Network, GIN），并每年在全球举办学术年会和培训；有专门进行指南研究的工作组，持续就指南的方法学进行深入研究，比如围绕证据质量和推荐强度分级的GRADE工作组，围绕指南质量评价的AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）工作组，围绕指南报告规范的RIGHT（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare）工作组等；指南相关的教材和专著陆续出版，国内外高校也逐渐开设了针对指南制订和实施的课程；有专门的项目或基金支持指南的制订与实施；指南的发展催生了一个新的职业——以指南的制订、传播、实施和评价为其研究方向的指南方法学家（guideline methodologist）。早在10年前，Lancet 杂志就倡议指南应由临床专家和方法学家联合制订，而临床指南的研究与评估工具——AGREE评价体系，也将是否有方法学家的参与作为判断指南质量高低的重要指标。

另外值得一提的重要进展是在指南制订中引入了注册的理念。即指南制订之初，需要在公开的平台上注册指南的题目、制订人员、制订方法和利益冲突的管理等重要信息，并在后期及时更新指南进展，供公众免费查询。指南注册有以下重要意义：增加制订过程的透明度，增强指南的公信力；避免指南制订的偏倚，增加指南制订的严谨性；避免重复和资源的浪费，加强各指南制订机构间的协作；促进指南的传播与实施。2013年，国际实践指南注册平台（http://www.guidelines?registry.cn/）创建并开始运行，其与国际临床试验注册平台、国际系统评价注册平台，共同构成了完整的研究注册系统。

然而，指南在确保其科学性、公正性和适用性方面，仍然面临三个重要挑战，即选择性或不系统地引用证据，制订指南的专家存在商业或专业利益冲突，以及在指南发布后未对其进行及时更新。在引用证据的系统性和全面性方面，以收录高质量循证指南著称的美国国立指南文库中，仍有50%的指南没有基于系统评价证据；在利益冲突方面，日本发布的肿瘤相关实践指南，约80%的制订者接受过医药企业的经济酬劳。此外，即使基于系统评价证据并对利益冲突进行了管理的高质量指南，由于不断推陈出新的证据，导致指南推荐意见的过期。指南的有效期一般仅3年左右，很多指南制订机构都要求定期对指南进行更新。

中国指南的制订，起步于20世纪90年代末，在20余年的发展历程中取得了快速进步。在制订数量和内容方面，中国在医学期刊上发表了超过700部西医临床指南，内容涵盖临床、预防、诊疗和预后等多个方面。在制订理念方面，中国指南经历了模仿、学习和创新的过程，从简单翻译和改编国际指南，到逐步尝试国内原创指南，再到制订出有国际影响力的指南。如《中国万古霉素治疗药物监测指南》成为中国首部被美国国立指南文库收录的指南，并发表在临床药学领域有影响力的国际期刊上。在指南研究方面，2017年，中国学者牵头制订的国际指南报告标准RIGHT声明发表，被EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Ofhealth Research）数据库列为全球最重要的15个医学报告标准之一。JAMA 杂志评价RIGHT声明“让指南在正确的方向上迈出了重要的一步”。在指南平台建设方面，2011年GRADE中国中心在兰州成立（随后又在宁波和北京先后成立了2个GRADE中心）；2014年国际实践指南注册中国平台正式运行，截至2020年4月，该平台注册的中国指南和共识已达264部；2017年，世界卫生组织（WHO）指南实施与知识转化的合作中心落户中国，成为全球在该领域唯一的国际合作中心；2018年，中国成为亚洲指南联盟（GIN Asia）轮值主席国。

指南在中国快速发展的同时，某些领域仍存在一些误解和误区。首先，在对待国际指南的态度上，一部分专家和临床医师认为国际指南不适合中国国情，中国的临床实践应该主要依靠中国自己的指南和专家共识，哪怕质量不高；另一部分专家和临床医师则过度迷信国际指南，认为中国自己无法制订出高质量的指南，现阶段主要应借鉴和推广国际指南。诚然，国际指南，特别是欧美指南的整体质量高于中国，但并非完美且适用于中国临床实践，我们需要学习和借鉴，但不能照搬照抄。其次，在对待国际证据的态度上，部分专家认为若没有中国本土的高质量证据，就不能制订中国自己的指南。事实上，高质量证据在全球范围内并不多见，高、中、低级别证据的比例大概为1∶4∶5。另一方面，大部分情况下，国际证据仍然能够很好地指导中国的临床实践。虽然存在由于人种差异而导致干预措施效果和副作用不一样的证据，但占比并不高。随着中国在国际多中心试验参与数量和程度方面的提高，这一比例会进一步降低。有高质量的中国本土证据支持推荐意见当然最好，但过度强调区分国际证据和中国证据，反而会阻碍有效干预在中国的实施和应用。另外，在对待中国原创指南方面，中国的临床指南制订者通常存在以下两方面的顾虑，一是害怕制订出来的指南和欧美指南的大部分不一致，被他人质疑质量；另一方面担心制订出来的指南和欧美指南的大部分一致，被他人指责抄袭。其实只要基于中国自己实际的临床问题，按照科学规范的方法，全面客观地分析和评价国内外研究证据，在形成推荐意见时，充分考虑本土实践的差异和本国患者的特点，最终形成的推荐意见无论是否和国际（国外）指南存在差别，都是具有意义和价值的。此外，还需注意，制订指南不同于开展普通的医学研究，指南发布后会直接影响临床实践，所以应本着宁缺毋滥的原则；同时，每一位参与制订的专家，都应怀有敬畏之心，始终将患者利益放在第一位。

中国指南下一步的发展，还需应对以下几个方面的挑战：首先，国内部分参与指南制订的专家及医务人员，仍然对循证医学和系统评价存在认识上的误区，在指南制订中不重视制作和引用系统评价证据；其次，由于没有稳定和充足的国家或公益资金支持，行业学会和协会制订指南时严重依赖于医药企业，超过八成的中国指南制订者并未对其利益冲突进行科学的声明和管理；再次，我国尚未系统建立起符合中国人群的疾病定义、值参考区间和诊断标准，这将有可能导致我国患者的漏诊、过度诊断和其他不恰当诊断等问题。在迎接挑战的同时，我们也应把握机遇，积极应对，包括借鉴、吸收和采纳国际指南领域已经建立起来的原则、方法和程序；主动与国际指南相关机构和人员合作，积极开展指南相关研究；对国外高质量证据和指南进行有效利用；建立起一套指南转化和实施的有效机制，并将其与医保、医务人员和医院的绩效考核挂钩。 

无论国际还是国内指南，目前仍然处于一个快速发展期。指南未来可能会在以下十个方面发生较为重要的变化（部分变化已经正在发生）：第一，随着学术交流的频繁和活跃，跨学科、跨地域的国际合作指南会越来越多。第二，指南制订机构的成立和发展将多元化。除医药卫生行政和管理部门，以及行业学会和协会外，医学期刊、国家级平台（国家医学中心或国家临床医学研究中心）和其他学术组织也可能会独立或联合发起指南的制订。第三，患者、公众和其他利益相关者参与指南的热情和程度会越来越大。第四，人工智能用于系统评价制作的技术日趋成熟后，会进一步缩短从证据到指南转化的时间。第五，突发公共卫生事件下，快速建议指南（Rapid Advice Guidelines，RAG）的制订和实施将得到进一步的重视和加强。第六，针对指南开展的研究工作将越来越细化，如前所述，从提出指南的临床问题，到成立专家组，到证据的合成与分级，再到指南的报告和更新，均有专门的国际工作组针对其进行研究。第七，医疗卫生行业学会或协会将成立越来越多专门的指南分会、学组或工作组，以促进本领域指南的专业化。第八，指南的传播和实施形式将发生重要的改变。指南、计算机辅助决策系统和电子病历之间将会进一步融合。第九，中国在国际指南环境中的影响力和话语权会不断加强，特别是中国高质量临床研究得到越来越多国际的认可。第十，指南制订的内容和理念会发生变化。以前指南的内容多是针对一种疾病的预防、诊断、治疗和预后等多个方面提供建议，未来可能仅会针对某个疾病的某个方面，快速提供单条的推荐意见（如BMJ 发表的RapidRecommendations系列），或者针对同时患有多种疾病的人群从不同专业和角度提出多学科诊疗方案。指南更新方面，也会打破定期更新整部指南的常规，不定期更新指南的部分内容，或者实时更新指南的某条推荐意见，即“活指南”（living guideline）概念和方法的提出。

2020年注定被载入史册。未来可期，但世事未料。政治、技术、文化、经济和卫生等方面的全球化初显成效，但逆全球化浪潮正席卷而来。慢性病防控尚未找到系统化的解决方案，新发传染病又层出不穷。基于循证的信息和知识正在萌芽，却已有被社交媒体上铺天盖地的假消息和谣言淹没的趋势。狄更斯说过，“这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代”，人类在不断积累着与疾病作斗争的宝贵经验的同时，也在加速生产不真实、不科学，甚至不伦理的证据。医学信息的获取从未像现在这般容易，医学谣言的传播也从未像现在这般迅捷。自媒体时代，似乎任何人都可以宣称自己有独家秘方，任何组织和机构都可以去资助有利于自己产品的研究。如大浪淘沙，如烈火铸剑，在当今这个充满不确定性的时代，循证指南是对现有知识去芜存菁、去伪存真的高度凝练，是架起从知到行的一座最重要的桥梁，更是人类战胜疾病捍卫健康最有力的武器。

作者：陈耀龙   来源：中华医学网