回盲部炎症病变的随访有益于早期诊断克罗恩病
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摘要
目的
对回盲部炎症病变患者进行前瞻性随访观察，分析早期克罗恩病（CD）的临床特征，为CD早期诊断提供参考。
方法
纳入2013年1月至2018年12月于解放军总医院第七医学中心消化内科行结肠镜检查发现不明原因回盲部炎症病变的232例患者，对其进行>1年的前瞻性随访。采用卡方检验、Fisher确切概率法比较早期CD与非特异性肠炎和肠结核患者表现为腹部症状（腹痛、腹泻、腹胀、便秘、便血、排便习惯改变），伴随症状（口腔溃疡、关节痛），ESR升高，CRP水平升高的患者比例，血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗酿酒酵母菌抗体（ASCA）、结核感染T细胞检测、粪便隐血阳性率，内镜下病灶大小、形态、累及部位，以及组织病理学结果。采用多因素二元logistic回归分析早期CD相关因素。
结果
232例患者中，男155例，女77例；初诊年龄为（43.9±13.8）岁；随访时间(范围)为27个月（12～79个月），诊断为早期CD 29例（12.5%），肠结核45例（19.4%），非特异性肠炎105例（45.3%），未明确诊断53例（22.8%）；其中29例早期CD患者均有腹部症状，在172例有腹部症状的回盲部炎症病变患者中占16.9%（29/172）。早期CD患者中表现为腹痛、CRP水平升高和ESR升高的患者比例，ASCA阳性率、结核感染T细胞检测阳性率和肠壁增厚者比例均高于非特异性肠炎患者[62.1%（18/29）比33.3%（35/105）、13.8%（4/29）比0、13.8%（4/29）比1.0%（1/105）、24.1%（7/29）比1.0%（1/105）、20.7%（6/29）比3.8%（4/105）和95.7%（22/23）比0]，表现为无腹部症状的患者比例低于非特异肠炎患者[0比31.4%（33/105）]，差异均有统计学意义（χ2＝6.692，Fisher确切概率法，χ2＝7.162、17.826、7.497，Fisher确切概率法、Fisher确切概率法；P均<0.05）；早期CD患者更易累及多个部位（55.2%，16/29），以深溃疡（55.2%，16/29）和长径为5～10 mm的溃疡为主（(39.3%，11/28），非特异性肠炎则多局限于回肠末端（75.2%，79/105），以浅表溃疡（41.0%，43/105）和长径<5 mm的溃疡为主（69.0%，49/71）。早期CD患者中表现为无腹部症状的患者比例和结核感染T细胞检测阳性率均低于肠结核组[0比15.6%（7/45）和20.7%（6/29）比68.9%（31/45）]，ASCA阳性率和肠壁增厚者比例均高于肠结核组[24.1%（7/29）比0和95.7%（22/23）比11/19]，差异均有统计学意义（Fisher确切概率法，χ2＝13.713，Fisher确切概率法，χ2＝6.710；P均<0.05）。多因素二元logistic回归分析显示，腹痛和ASCA阳性是早期CD的独立危险因素（OR＝2.855，95%CI：1.014～8.037，P＝0.047；OR＝10.033，95%CI：2.274～44.250，P＝0.002）。
结论
对不明原因的回盲部炎症病变患者进行>1年的前瞻性随访可有效早期识别和诊断CD。有腹部症状的回盲部炎症病变是CD早期表现之一，初诊时伴有腹痛、血清ASCA阳性是早期诊断CD的独立危险因素。
回盲部包括回肠末端、回盲瓣、盲肠、阑尾、升结肠起始部，其解剖结构相对复杂，淋巴组织丰富，肠内容物停留时间长，肠道细菌繁殖快，是多种消化系统疾病尤其是炎症病变（30%～50%）的好发部位。回盲部炎症病变早期可无明显的临床症状和体征，或仅有轻度不适，诊断较困难。CD是病因尚不明确的慢性进展性、破坏性胃肠道炎症疾病。我国CD发病率呈逐年上升趋势，然而在临床确诊CD时，患者多已发生不可逆的肠损伤，出现狭窄、穿孔等并发症，错过了最佳的治疗时机，治疗困难、花费多、预后不佳。回盲部，尤其回肠末端是CD的好发部位，近年来有研究报道CD的早期或前期阶段多表现为回盲部的局限性炎症病变。本研究拟通过对不明原因的回盲部炎症病变患者进行前瞻性随访，分析早期CD的临床特征，为CD早期诊断提供参考。
研究是如何开展的？
一、研究对象
选择2013年1月至2018年12月于解放军总医院第七医学中心就诊，符合CD高危因素的17 017例患者中行结肠镜检查发现回盲部炎症病变（溃疡、糜烂）的232例患者。CD高危因素：①原因不明的顽固性、慢性腹痛和排便习惯改变；②阑尾炎术后伴有持续性右下腹疼痛；③无明显诱因的频繁口腔溃疡；④原因不明的皮肤、关节、眼部病变；⑤CD患者的一级亲属；⑥结肠镜检查发现回盲部存在单发或多发阿弗他溃疡等。纳入标准：①回盲部的单发或多发溃疡、糜烂，但病理诊断仅为非特异性急慢性炎症，未明确或倾向于诊断CD、肠结核（intestinal tuberculosis）、淋巴瘤、肠白塞病等；②自愿接受相关检查和随访；③随访时间>1年。排除标准：①首诊即明确诊断为CD、UC、乳糜泻、肠道感染（急慢性感染、肠结核）、肠白塞病、缺血性肠病、肿瘤（如淋巴瘤）；②患有其他自身免疫病(如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)；③结肠镜检查前3个月内口服NSAID；④合并脏器衰竭；⑤不能接受相关检查或随访。本研究通过解放军总医院第七医学中心伦理委员会审核批准（2016-45、2017-46），遵循临床伦理学要求并保护患者的隐私，所有患者在检查前均被充分告知检查内容。
二、研究方法
1．基线临床特征分析：
分析患者的基线临床特征，包括①一般情况，如性别、初诊年龄、病程、腹部症状（腹痛、腹泻、腹胀、排便习惯改变、便秘、便血、肛周疼痛、体质量减轻）、伴随症状（口腔溃疡、关节痛、低热或乏力、皮疹、肌肉酸痛、干眼症），以及既往病史；②实验室检查结果，如CRP、ESR、血清抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophilic cytoplasmic antibody，ANCA）、抗酿酒酵母菌抗体（anti-saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA）、结核感染T细胞检测，粪便隐血试验和粪便培养结果；③影像学检查如胸部X线、胸部CT结果；④内镜下病灶大小、形态、个数、累及部位，病灶间黏膜情况，以及胃镜检查结果；⑤组织病理学结果，如CD特异性病理改变（局灶性慢性炎症、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿）和其他非特异性组织学表现（糜烂、间质水肿、淋巴组织增生、急性或慢性炎症细胞浸润）。
2．治疗和随访：
本研究为前瞻性随访研究，主要由擅长IBD诊治的2名主任医师和1名主治医师完成对纳入患者的诊治和随访。随访期间，对患者进行结肠镜检查（初诊后的前2次结肠镜检查要求时间间隔为3个月）、计算机断层扫描小肠造影（computed tomography enterography，CTE）、磁共振小肠造影（magnetic resonance enteroclysis，MRE）、全消化道钡剂造影、胶囊内镜或小肠镜检查，必要时进行艰难梭状芽孢杆菌毒素、巨细胞病毒核酸检测，根据检查结果确定回盲部炎症病变的病因并进行对症治疗。比较早期CD与非特异性肠炎和肠结核确诊患者的临床特征。
3．诊断标准和定义：
CD诊断标准参考《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》《欧洲克罗恩病和结肠炎组织欧洲循证共识：克罗恩病的诊断管理(2016年)》和《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》，CD确诊18个月内无并发症且未使用可影响疾病自然病程的药物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和（或）生物制剂[，诊断为早期CD。肠结核诊断标准参考《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》中回结肠型CD与肠结核的鉴别诊断，主要诊断依据包括回盲部溃疡形态(如环形溃疡)特点、组织病理学检查发现干酪样坏死性肉芽肿、抗酸染色阳性、结核感染T细胞检测阳性和(或)胸部X线检查示可疑结核病灶；经诊断性抗肠结核治疗8～12周内症状缓解，内镜下病变明显改善或愈合；继续完成抗结核治疗疗程≥6个月，临床症状完全缓解，肠镜复查炎症消失，且在治疗后9～12个月无复发。非特异性肠炎：综合患者病史、临床症状、体征和实验室、内镜、组织病理检查结果排除肠道感染性疾病、血管性疾病、IBD、肠白塞病等疾病后诊断。糜烂：表浅黏膜破损，无肉眼可见凹陷或仅有片状黏膜下出血斑。口疮样溃疡：微小（长径为2～3 mm）的隆起或平坦型红色病灶，中心部位可覆浅薄白苔。浅表溃疡：表浅的黏膜凹陷性破损。深溃疡：内镜下溃疡为凹陷型、覆盖深厚白苔的黏膜破损。
研究得出了怎样的结果？
一、基线临床特征
232例患者中男155例（66.8%），女77例(33.2%)。初诊年龄为(43.9±13.8)岁；病程(范围)为20个月（0～240个月）。无腹部症状58例（25.0%）；有腹部症状172例（74.1%），表现为腹痛56例（24.1%），腹泻34例（14.7%），腹胀18例（7.8%），排便习惯改变14例(6.0%)，便血7例（3.0%），腹痛伴腹泻17例(7.3%)，腹痛伴排便习惯改变7例(3.0%)，腹痛伴腹胀5例（2.2%），腹痛伴便血4例(1.7%)，腹泻伴便血4例（1.7%)，便秘3例（1.3%），肛周疼痛3例（1.3%）；体质量减轻2例（0.9%）。伴随症状为频发口腔溃疡43例（18.5%），关节痛6例（2.6%），口腔溃疡伴关节痛4例（1.7%），低热或乏力6例（2.6%），皮疹2例（0.9%），肌肉酸痛1例（0.4%），干眼症1例（0.4%）。
232例患者既往均无心脑血管疾病史、结核病史，仅1例患者有肛周脓肿病史；胸部X线或胸部CT检查均未发现肺结核。
232例患者实验室检查结果示，结核感染T细胞检测阳性48例（20.7%），ESR升高17例（7.3%），CRP水平升高13例（5.6%）；粪便隐血试验阳性4例（1.7%），ANCA阳性17例（7.3%），ASCA阳性15例（6.5%），232例患者粪便培养均无特殊发现。
232例患者结肠镜检查结果示，病变为溃疡173例（74.6%），余59例（25.4%，其中8例合并结节样改变）均为糜烂性病变。单发病灶69例（29.7%），病灶数为2～5个145例（62.5%），病灶数≥6个18例（7.8%）；仅累及回肠末端151例（65.1%），仅累及回盲瓣12例（5.2%），同时累及回肠末端和回盲瓣32例（13.8%），同时累及回盲部和结直肠其他部位37例（15.9%）；仅1例回盲瓣糜烂伴轻度狭窄，其余均未合并或伴有狭窄；胃镜检查仅发现1例患者食管中段有纵行溃疡，其余无特殊发现。
173例溃疡患者中，47例（27.2%；其中2例合并结节样改变）为口疮样溃疡，89例（51.4%；其中4例合并结节样改变）为浅表溃疡，37例（21.4%；其中4例合并结节样改变，2例合并息肉样增生）为深溃疡（病灶形态主要表现为不规则16例，纵行9例，条状、圆形、环形各4例）；溃疡长径<5 mm者占56.6%（98/173），溃疡长径为5～10 mm者占28.9%（50/173），溃疡长径>10 mm者占14.5%（25/173；其中8例溃疡长径>20 mm）。
232例患者组织病理学结果显示，95例主要表现为隐窝炎、隐窝脓肿、腺体或杯状细胞减少等慢性肠炎表现，余137例为糜烂、间质水肿、淋巴组织增生、急性或慢性炎症细胞浸润等其他非特异性组织学表现。
二、治疗和随访情况
随访时间(范围)为27个月（12～79个月），随访中结肠镜检查次数（范围）为3.7次（2～20次），检查时间间隔（范围）为8.7个月（3～36个月）。88例（37.9%）患者行CTE、MRE、全消化道钡剂造影检查，其中41例未见异常，47例可见回盲部的肠壁增厚、肠系膜淋巴结增大。232例患者在随访中，9例检出肉芽肿性病变。
232例患者中，53例(22.8%)患者未明确病因，中位随访时间为32.0个月；105例(45.3%)经对症治疗后，结肠镜随访结果示炎症消失，在排除肠道感染性疾病、血管性疾病、IBD、肠白塞病等疾病后，诊断为非特异性肠炎，中位随访时间为24.8个月；45例(19.4%)因回盲部溃疡的大小、深浅度和形态疑似肠结核，且结核感染T细胞检测阳性，经抗结核治疗3个月后结肠镜下炎症消失或溃疡明显减轻，拟诊为肠结核，继续给予抗结核治疗6个月以上，回盲部炎症消失，临床症状完全缓解且后续随访中未见复发，最终诊断为肠结核(6例检出肉芽肿性病变，均为非典型的干酪样肉芽肿)，中位随访时间为16.0个月；29例(12.5%)因肠镜下发现大小不等、形态多样的深溃疡和病灶有趋于融合或出现多节段病变，综合实验室(ASCA阳性7例)、病理(非干酪样肉芽肿病变3例)和影像学检查(CTE或MRE检查提示>2个部位节段性肠壁增厚23例，小肠镜检查提示回肠节段性分布的纵行性溃疡1例，胶囊内镜检查提示小肠多发溃疡5例)结果，临床诊断为早期CD，中位随访时间为36.0个月。
三、早期CD与非特异性肠炎和
肠结核患者的临床特征比较
29例早期CD患者均有腹部症状，在172例有腹部症状患者中占16.9%(29/172)；33例非特异性肠炎患者无腹部症状，在58例无腹部症状患者中占56.9%(33/58)。见表1，早期CD与非特异性肠炎患者中表现为腹泻、腹胀、便秘、便血、排便习惯改变、口腔溃疡、关节痛的比例，以及ANCA阳性率、粪便隐血试验阳性率、病灶数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；早期CD患者中表现为腹痛的比例、CRP水平升高者比例、ESR升高者比例、ASCA阳性率、结核感染T细胞检测阳性率和肠壁增厚者比例均高于非特异性肠炎患者，无腹部症状的患者比例低于非特异肠炎患者，差异均有统计学意义(χ2＝6.692，Fisher确切概率法， χ2＝7.162、17.826、7.497，Fisher确切概率法、Fisher确切概率法，P均<0.05)；早期CD患者更易累及多个部位(55.2%，16/29)，非特异性肠炎则多局限于回肠末端(75.2%)；CD患者以深溃疡为主(55.2%)，而非特异性肠炎患者则以浅表溃疡为主(41.0%)；早期CD患者以长径为5～10 mm的溃疡为主(39.3%)，而非特异肠炎患者以长径<5 mm的溃疡为主(69.0%)。
表1 早期克罗恩病与非特异性肠炎和肠结核患者的临床特征[例(%)]
见表1，早期CD与肠结核组患者中表现为腹痛、腹泻、腹胀、便秘、便血、排便习惯改变、口腔溃疡、关节痛的比例，CRP、ESR升高者比例，ANCA阳性率、粪便隐血试验阳性率，以及累及部位、病灶形态、溃疡长径、病灶数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；早期CD患者中无腹部症状的比例和结核感染T细胞检测阳性率均低于肠结核组，ASCA阳性率和肠壁增厚者比例均高于肠结核组，差异均有统计学意义(Fisher确切概率法， χ2＝13.713，Fisher确切概率法， χ2＝6.710，P均<0.05)。
四、早期CD相关因素分析
单因素分析结果显示，初诊年龄、腹痛、CRP水平升高、ASCA阳性、溃疡深度、溃疡大小、病灶数、节段性病变、特异性病理改变(肉芽肿、基底浆细胞增多症或隐窝结构扭曲)均为CD的相关因素(r＝－0.162、0.196、0.157、0.367、0.327、0.193、0.150、0.202、0.266，P均<0.05)，而性别、病程、腹泻、腹胀、便秘、便血、排便习惯改变、肛周疼痛、体质量减轻、口腔溃疡、关节痛、低热或乏力、皮疹、干眼症、肌肉酸痛、ESR升高、粪便隐血试验血阳性、ANCA阳性、结核感染T细胞检测阳性均非CD的相关因素(P均>0.05)。见表2，多因素二元logistic回归分析显示，腹痛和ASCA阳性是CD的独立危险因素(OR＝2.855，95%CI：1.014～8.037，P＝0.047；OR＝10.033，95%CI：2.274～44.250，P＝0.002)。
表2 早期克罗恩病相关因素的多因素二元logistic回归分析结果
研究结果有哪些提示？
CD是一种花费高、致残率高的疾病，其预后差的主要原因是诊断延迟，大部分患者在诊断时已经出现并发症(如狭窄、瘘管等)。然而由于CD发病隐匿，在早期阶段常缺乏特异的临床表现，早期诊断非常困难。研究发现对回盲部，尤其是回肠末端非特异性炎症的随访可以较早发现CD，目前关于回盲部炎症病变的长期前瞻性研究鲜有报道，但此类研究对降低疾病漏诊率，实现CD的早期识别或诊断，进行早期干预或治疗均具有重要意义。
本研究纳入经CD高危人群肠镜筛查发现的232例不明原因的回盲部炎症病变患者，随访27个月(12～79个月)后，最终29例(12.5%)进展为CD，均为早期CD，均有腹部症状，在172例有腹部症状的回盲部炎症患者中占16.9%，提示初诊时有腹部症状的回盲部炎症更易进展为CD；而初诊时无腹部症状的患者(58例)中，以非特异性肠炎患者多见(33例，占56.9%)。既往研究提示，回盲部炎症或良性溃疡患者最终被诊断为CD的比例为12.1%～32.3%，但以上研究均为小样本量的回顾性分析，患者入组时已有明显症状，一些病程相对较晚的CD患者经较短时间随访即可明确诊断，不足以体现CD的自然病程特点。本研究为大样本、前瞻性随访研究，可发现回盲部炎症病变和CD自然病程的演变特点，对CD的早期诊断具有重要意义。Goldstein随访28例排便习惯轻度改变的回肠末端孤立性糜烂患者，平均随访时间为5.8年，其中8例(29%)在平均间隔3.6年后发展为CD，提示CD患者在确诊前可能经历了漫长的炎症反应过程。本研究中位随访时间(27个月)相对较短，仍有53例原因不明的回盲部炎症病变患者未能明确诊断，部分病例可能表现为CD前期病变，需要更长时间的随访才能确认是否发展为CD。
本研究结果显示，早期肠结核与CD患者有非常相似的腹部症状和内镜下表现，鉴别诊断非常困难，既往研究也表明肠结核被误诊为CD的患者比例高达17.6%。而应用免疫抑制剂或生物制剂可导致结核复燃与播散，因此应在早期阶段鉴别CD与肠结核。本研究45例(19.4%)肠结核患者中，仅有6例病理发现肉芽肿性病变，且为非典型的干酪样肉芽肿，最终通过诊断性抗结核治疗和随访确诊肠结核。本研究中肠结核患者比例较CD患者高，这与其他回顾性研究结果不同，原因分析如下。首先，中国的结核发病率较高(2018年中国疾病预防控制中心统计数据显示为59.2/10万)；其次，其他研究多为回顾性分析，纳入的CD患者大多为临床典型病例，入组时已经及时发现并排除肠结核患者，而本研究为前瞻性研究，所有病例纳入时均处于较早期阶段，临床特征不明显，很难明确诊断，故肠结核病例较多；最后，由于本研究多数肠结核患者未获得病理确诊，可能存在一定程度的过度诊断，目前该45例肠结核患者仍在密切随访中，以进一步验证诊断。既往回顾性分析和本研究结果均提示，不明原因的回盲部炎症病变中肠结核可能性大，应重视对回盲部炎症病变的密切随访，这不仅有助于早期识别和诊断CD，而且对早期肠结核的诊断有一定的临床意义。鉴于肠结核需长程治疗，临床上也应严格把握诊断标准，谨慎诊断，注意随访。
早期CD较难与非特性肠炎相鉴别。本研究发现，早期CD患者在初诊时可能表现为仅累及回肠末端的口疮样溃疡、浅表溃疡，但在随访中发现病灶有融合、扩大趋势，或者累及多个部位(55.2%)，以深溃疡(55.2%)和长径为5～10 mm的溃疡为主(39.3%)。本研究还发现，随着病程进展，CTE或MRE提示多数(95.7%，22/23)CD患者出现节段性或局限性的肠壁增厚，提示影像学表现对CD的早期诊断可能也有一定帮助。多因素二元logistic回归分析结果显示，腹痛和ASCA阳性是CD的独立危险因素，可用于早期CD与其他疾病的鉴别诊断。
依据现行的诊断标准，多数CD患者确诊时病程已相对较晚。研究表明在CD出现临床症状前的数年可能已发生不可逆转的肠道免疫失调和慢性炎症，因此，要想真正抓住CD早期干预和治疗的"机会窗"，就要早期诊断，但目前尚无CD早期诊断的标准。为此，2011年巴黎国际专家共识提出了早期CD的定义，即符合CD的诊断标准，诊断后18个月内无并发症，未使用过能影响疾病自然病程的药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和(或)生物制剂等。本研究对不明原因的回盲部炎症病变患者进行长期随访，分析了发展为CD前的早期阶段的临床特征，为CD的早期诊断奠定了基础，同时为探索开发CD早期诊断的生物标志物或技术提供了新的思路。
综上所述，对不明原因的回盲部炎症病变患者进行>1年的随访可有效早期识别和诊断CD。初诊时伴有腹痛、血清ASCA阳性是早期诊断CD的独立危险因素。有腹部症状的回盲部炎症病变是CD较早期的表现之一，而绝大多数无腹部症状的回盲部炎症很少进展或缓慢进展为CD，随诊观察即可。今后需要进一步进行多中心、大样本、前瞻性的随访研究以充分了解CD的自然病程演变规律，开发特异度和灵敏度均较高的生物标志物或诊断技术，最终实现CD的早期诊断。
由于伦理学要求，本研究未能在不治疗的情况下对回盲部溃疡患者进行不干预性随访，在一定程度影响了对CD自然病程的观察。虽经过长时间的随访，但部分患者持续存在的黏膜糜烂或溃疡是否会进展为CD，尚待更长时间的随访证实。
中华消化杂志, 2020,40(05)马贤纵, 陆晓娟, 金鹏, 等
来源：消化科空间
