炎症性肠病生物治疗后疲劳的纵向轨迹：一项前瞻性队列研究解读
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解读嘉宾
张璐 范一宏
浙江中医药大学附属第一医院 消化科
背景和目的
疲劳在炎症性肠病（IBD）患者中普遍存在。生物制剂疗法在症状和内镜下缓解方面是有效的，但其对疲劳的影响还不太确定。该研究的目标是确定在开始生物制剂治疗的患者中，超过1年的疲劳的纵向轨迹。
导言
疲劳在炎症性肠病[IBD，包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）]患者中很常见。它对健康相关的生活质量和功能有显著的负面影响，患者认为它是四种最重要的症状之一，其负担与造口相当。虽然它可能与炎症、心理疾病、睡眠障碍、贫血和营养不良等多因素有关，但其发病机制仍有待了解。在横向调查中，多达80％的活动期的患者报告有明显的疲劳感。
在过去的二十年中，针对不同免疫途径的生物制剂治疗，提高了IBD临床和内镜下的缓解率，减少了与IBD相关的手术和住院治疗。除了对肠道炎症的影响外，还有证据支持这些疗法对肠外症状（如关节炎）的疗效。临床试验和观察性队列研究的分析还表明，生物疗法在改善与健康有关的整体生活质量、情绪和睡眠方面是有效的。然而，很少有人知道启动生物治疗对炎症性肠病患者疲劳的影响。具体而言，鉴于疲劳的多维原因，尚不清楚对临床治疗的反应是否与疲劳的同时改善有关。
该研究采用CD和UC患者的平行前瞻性队列，旨在确定开始使用肿瘤坏死因子α拮抗剂（抗TNF）、维多珠单抗（VDZ）或乌司奴单抗（UST）进行治疗的患者1年以上的疲劳纵向轨迹。比较不同治疗类别之间的疲劳的相对改善情况。
研究方法和结果
这项前瞻性研究纳入了包括来自美国麻省总医院炎症性肠病研究中心的患者。入组的是在2014年12月至2018年6月之间，接受英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）、维多珠单抗或乌司奴单抗的中度至重度的CD或UC患者。使用《简短炎症性肠病问卷》（SIBDQ）中的7点疲劳问题对疲劳进行量化。该问卷的评分≤4用于定义疲劳。研究提示SIBDQ评分临界值<4对判别疲劳具有良好的敏感性（82.6%）和特异性（87.5%）。
研究包括326例患者（206例 CD，120例 UC）开始进行生物制剂治疗（144例英夫利西单抗，129例维多珠单抗，63例乌司奴单抗）。
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在纳入的患者中，有61%的人在基线检查时报告有明显的疲劳。这与女性、抑郁症状、活动性疾病和睡眠障碍有关（P<0.001）。
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193名患者平均疲劳评分持续改善，在基线和第14周的SIBDQ评分，从3.8+ 1.8改善为4.2 + 1.8，P<0.001），第30周（4.6+1.7，P<0.001）和第54周（4.6+1.7，P<0.001），表明疲劳症状可以在生物制剂治疗后1年内有望得到改善。
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在开始治疗时感到疲劳的198名患者中，分别有86名（70%）、55名（63%）和44名（61%）在第14周、第30周和第54周仍然感到疲劳。疲劳的持续性与持续症状的存在和炎性标志物的升高有关。然而，尽管达到临床缓解，35%、30%和28%的患者分别在第14周、第30周和第54周经历了持续性疲劳。年龄、性别、炎症性肠病类型或基线情绪症状对生物治疗开始后的持续疲劳症状没有影响。
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基线睡眠障碍症状的患者在第14周出现持续性疲劳症状的风险几乎增加了10倍（OR：9.7；95%CI：2.10-45.09，P= 0.004），但随着时间的推移，这种影响逐渐减弱，在第30周出现持续性疲劳症状的风险增加了7倍（OR：6.5；95%CI：1.31-32.63；P=0.022），而在第54周没有增加风险（P= 0.21）。然而，整体疾病活动和睡眠症状并不能完全解释IBD患者在生物治疗中的疲劳症状。在每个时间点，疾病活动、睡眠和情绪症状共同解释了不足三分之一的疲劳变异（r2=0.31，第14周；r2=0.21，第30周；r2=0.19，第54周）。
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根据生物制剂治疗类型（抗肿瘤坏死因子/ VDZ/ UST）进行亚组分析。不同治疗方法在不同时间点的剩余疲劳比例无显著差异（第14周：抗TNF 67%，VDZ 82%， UST 69%；第30周：抗TNF 65%，VDZ 57%， UST 63%；第54周：抗TNF 70%，VDZ 67%， UST 57%）。按IBD类型（CD vs. UC）重复亚组分析，在不同的时间点，持续性疲劳患者的比例也没有显著差异。当再次按性别进行亚组分析时，发现女性在第14周（62%对47%，P=0.038）持续疲劳的比例更高，但在生物治疗30周（P=0.190）和第54周（P=0.094）后这种影响减弱。
可见疲劳在IBD中很常见。尽管生物疗法可改善疲劳并改善症状，但相当一部分人在长达一年的时间内仍会持续感到疲劳。
○ 点评 ○
炎症性肠病是一种复杂的免疫介导性疾病，其病因是多因素的。然而，IBD症状不仅限于身体残疾，还包括心理社会健康。疲劳是IBD患者经常报告的社会心理症状之一，但往往没有认识到和未充分研究。在这项前瞻性队列研究中，证明疲劳的消除部分与症状评分的改善是同步的。然而，许多患者在开始生物制剂治疗一年后仍然感到疲劳，包括三分之一达到临床缓解的患者。
尽管疲劳在IBD患者中非常普遍，但对有效治疗IBD疲劳的轨迹知之甚少。疲劳的改善可归因于有效治疗后循环炎症细胞因子的减少。这种细胞因子可能直接作用于中枢神经系统，导致疲劳。但也有研究发现缓解期IBD疲劳患者的血清促炎细胞因子的水平没有升高。说明患者疲劳显著持续存在的原因存在其他尚未明确的因素。新兴的研究已经证实，“肠-脑”之间存在双向通信系统。通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴和微生物介质的代谢组学变化，肠道功能失调可能参与疲劳的病理生理过程。
该研究是目前第一个在现实环境中评估生物制剂疗法对IBD患者疲劳影响的研究之一。减轻临床症状，实现内窥镜缓解和减轻炎症的治疗目标对于IBD的治疗很重要，而包括疲劳在内的社会心理因素也是决定患者总体健康状况和生活质量的关键因素。尽管生物制剂疗法能够缓解疲劳症状并降低疾病活动性，但仍有很大一部分IBD患者感到疲劳。因此，对IBD疲劳病因的基础研究还是远远不够的。同时，需要进行前瞻性的药理学和非药理学干预的临床试验，以开发出可行的长期有效的疲劳治疗方法。
当然，这项研究也存在局限。
（1）使用一个缓解期IBD研究队列对SIBDQ疲劳问题进行验证。
（2）由于应答不足而停止生物制剂治疗的患者（因此不包括在随访时间点内）有更大的疾病活动性，因此，该研究可能低估了疲劳持续性。
（3）睡眠和情绪与疲劳是相互联系和重叠的，但不足以解释大多数患者的疲劳。需要进一步的工作来准确定义这些共同发病机制的表现程度以及它们之间的相互作用。
（4）该研究未纳入一些客观的评估数据，包括炎症标志物，内窥镜的改善和粪钙卫蛋白，贫血和缺铁的客观标志物。
（5）该研究是在三级转诊中心进行的，因此入组的患者可能会倾向于更严重的疾病。
但该研究还是给大家非常好的启示。疲劳随着生物制剂疗法的启动以及临床症状的缓解而改善。然而，超过一半的接受这种治疗的患者在一年后仍然感到疲劳，包括三分之一的临床缓解期患者。所以对于临床医生来说，认识到患者的疲劳症状并解决这种繁重的和报告不足的症状是很重要的。
张璐
副主任医师
硕士研究生导师中华医学会消化病分会微生态学组委员
浙江省医学会消化病学分会肠道微生态与胃肠激素学组副组长
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组青年俱乐部委员
中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会炎症性肠病专家委员会委员
作者：张璐 范一宏 来源：IBD学术派
