大连溃疡性结肠炎达标治疗的灵魂四问

UC是一种慢性、进展性和异质性的炎症性肠病。挪威IBSEN研究小组对确诊UC患者随访10年的队列（n=379）进行分析，病程曲线图（图1）显示UC患者的病程发展具有明显的个体差异。患者病程的异质性是IBD疾病异质性的一种体现，提示对不同特点的患者应该进行个体化治疗。而且只有在疾病早期，抓住治疗“机会窗”，进行早期干预和强化治疗，才有可能打破UC缓解与复发的循环。

在UC患者病程方面，疾病进展则表现为复发、UC相关住院和手术、药物升级、癌变和致残等。有一项纳入了15316例患者并系统回顾分析了UC的自然病史，发现10年UC的累积复发风险达到70%~80%，50%的患者会经历UC相关的住院，5年和10年结肠切除术的累积风险达到10%~15%，结直肠癌风险也逐年增加，并且UC可能导致工作能力的丧失，可见UC是一种慢性、进展性及致残性的疾病。该研究发现，达到黏膜愈合的UC患者，随访结肠切除术的风险降低，提示如果将黏膜愈合作为治疗目标，患者可能获得良好预后。

在UC的治疗中，人们最初将症状改善和临床缓解作为UC的治疗目标。但发现在无症状的UC患者中，仍然可能存在肠道炎症和疾病进展，因而逐渐提出将内镜下“黏膜愈合”作为UC治疗的目标。近些年又提出“组织学愈合”的概念。无论达到内镜愈合还是组织学愈合，都为了实现终极目标，即改变UC的远期病程，阻断疾病的进展。

2015年，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）通过一项名为“选择炎症性肠病治疗目标”（STRIDE）的项目，公布了由28位专家达成的12项共识，其中最重要内容就是将UC达标治疗的目标定义为临床/患者报告缓解和内镜缓解。临床缓解即患者自我报告（PRO）无直肠出血，排便频率正常，而内镜缓解指Mayo评分为0~1分。通过以上短期目标的实现，以达到阻断疾病进展的远期目标，进而预防异型增生/癌变发生，减少住院治疗和手术，减少并发症和致残。由此可见，UC达标治疗的目标是一个综合性的目标，既是主观症状目标及客观炎症目标的结合，也是短期目标与长期目标的结合。

在STRIDE共识提出的治疗目标中，病理组织学目标、生物标志物目标以及影像学目标尚未成为UC达标治疗的目标。经过近几年临床证据的积累，UC达标治疗的目标不断在完善。在患者自我报告方面，出现了一些经过验证的、新的量表或者技术，比如说IBD残疾指数（IBD-DI）或智能手机移动应用等。患者的症状减轻，生活质量的提高，是对UC患者治疗的一个最基本的、最初级的目标。在治疗过程中，与患者充分沟通，建立一种医患共同决策（SDM）的治疗模式，而不是医生单方面、家长式的决策模式，在UC的治疗中正在成为医疗决策时的主流方向，这既是医学伦理学的需要，也是提高患者依从性的需要。

在内镜治疗目标方面，UC的内镜下疾病严重指数（UCEIS)）与Mayo评分具有相似的重要性，而UCEIS指数由于积分由0到8分，共分为9层，所以更有利于疾病的分层。内镜治疗的目标也更倾向于由原来的0~1分而调整为更严格的0分。

在病理组织学目标方面，Nancy指数和Robarts组织病理学指数（RHI）都可能成为潜在的工具，推动组织学愈合成为达标治疗的新目标。在生物标志物目标方面，粪钙卫蛋白的临床数据积累也越来越多，推荐的cutoff值为<100 μg/g。同时也开发了患者家庭自测的粪钙卫蛋白试剂盒，有利于患者在家庭中完成自我监测，也避免了密切监测带来的过高费用。

在影像学目标方面，磁共振、肠道超声和CT肠道成像等检查，由于其非侵入性的优势而受到重视，但其价值还有待验证。一些未来新兴的治疗目标，例如反映肠道通透性的分子生物学证据，可能将用来评估内镜黏膜愈合患者的疾病活动度。

2017年Gastroenterology杂志介绍了UC疾病管理的当前策略和未来策略。当UC患者确诊后，首先需要完成疾病严重程度的评估，其次是预测疾病的病程和进展风险，之后对高风险和低风险的患者进行分层治疗，再通过密切的监测（包括疾病活动指数、药代动力学等）评估治疗后患者是否达到了目标，并及时调整治疗方案。未来UC疾病管理中，会有一些新型（包括基于互联网、人工智能等）的预测工具应用在疾病的评估和治疗反应的预测中。总之，在UC的疾病管理策略中，准确把握“评估-预测-分层-监测”四个重要环节，才有可能真正实现患者的达标治疗。

以往对UC严重程度的评估（如临床常用的“改良Truelove和Witts疾病严重程度分型”），是针对患者某个时间点（如入院时）的一种横断面式的评估办法。2018年IOIBD组织推荐，将疾病严重程度指数（DSI）作为评价UC患者整体疾病严重程度的指标。首先由IOIBD专家对患者自我报告、炎症负担和疾病病程中可能影响UC疾病严重程度最为相关的因素进行打分，发现“疾病对生活质量的影响、C反应蛋白的升高、内镜下溃疡糜烂和曾经使用过生物制剂或免疫抑制剂”得分都在10分以上。进一步再通过统计学分析发现，DSI指数归因于患者结肠黏膜的病变程度（18.1%）、疾病对日常活动的影响（14%）、C反应蛋白的升高（11.2%）和曾经使用过生物制剂的治疗（10.1%）。

总之，决定UC疾病严重程度指数的因素包括三方面——疾病客观的炎症负担、患者主观的症状以及疾病病程。与以往的评估方法不同，DSI指数可以更全面地评估UC患者的整体情况，更加关注了内镜的客观指标、对患者生活的影响以及既往的病程。

通过不同模型进行疾病远期结局和进展风险的预测，以下是三个具有代表性的预测模型。

预测UC近端延伸风险：由多国专家在全面回顾文献的基础上，生成专家总结的声明草案，在32国的全国性会议上发布和提炼，最终于2014年的11月，在国际会议上确定了最终版本。该研究作为“IBD提前教育计划”的一部分，是截至目前较为权威的一种预测模型。

预测结肠切除手术风险：风险矩阵图是一种风险管理的常用工具，红色区域的风险提示应不惜代价阻止其发生。

预测治疗的远期结局：对新诊断的UC患者激素治疗后随访，将治疗后3月的反应（临床及内镜是否缓解）定义为早期结局，研究治疗早期结局与随访5年之后的远期结局的相关性。

通过预测疾病的进展风险，将患者分为低风险患者和高风险患者，而高风险患者又进一步通过是否需住院治疗的判断，分为高风险门诊患者和高风险住院患者。

2015年Gastroenterology杂志分别对这三类患者的分层治疗方案进行了介绍。对于低风险的患者，一般在门诊进行治疗，诱导缓解使用5-氨基水杨酸（5ASA）或激素（口服或直肠局部给药），维持治疗仍然使用5ASA，而激素逐渐减量。未缓解的患者转化为高风险门诊患者进一步治疗。

对于高风险患者提倡早期联合治疗和生物制剂治疗。对于高风险门诊患者有三种诱导缓解的方法。第一种是短期的激素加巯嘌呤，维持缓解则使用巯嘌呤而激素逐渐减量，或使用抗TNF单抗或维得利珠单抗来维持缓解；其他两种诱导缓解的方法为抗TNF单抗（±巯嘌呤）或维得利珠单抗（±免疫调节剂），而维持缓解的原则是使用哪一种单抗诱导缓解、继续使用哪一种单抗来维持缓解。对于激素和巯嘌呤诱导缓解失败的患者，可以使用抗TNF单抗（±巯嘌呤）或维得利珠单抗（±免疫调节剂）来诱导缓解。而对于其中一种单抗诱导失败的患者，可以选择另一种单抗药物来诱导缓解。无论何种方案诱导缓解或维持缓解失败的高风险门诊患者，结肠直肠的切除术都是一种备选方案。

对于高风险住院患者有3种诱导缓解的方法，包括静脉激素治疗或静脉环孢素治疗，这两种治疗的维持缓解方法可以使用巯嘌呤也可以使用抗TNF单抗（±巯嘌呤）或维得利珠单抗（±免疫调节剂）来维持缓解。或者也可以选择抗TNF单抗诱导缓解和维持缓解。对于诱导失败的患者，可以选择结肠切除术治疗。

治疗过程中密切监测是确保患者治疗达标的重要保障，而监测包括患者的主观症状，也包括客观的炎症指标。由于有些患者在开始治疗时，症状就不明显或者治疗之后症状很快减轻，所以在炎症客观指标方面的探索研究至关重要。治疗监测的两个关键问题，一是监测的内容，二是监测的间隔。

目前，UC的达标治疗在临床上实施仍然面临着挑战。首先，不是所有患者都能达到黏膜愈合的目标，临床医生对达标治疗的接受度也有限。在一项对澳大利亚南部246名UC患者的回顾性研究中，只有35%的患者达到临床和内镜缓解，社区消化医生对达标治疗的接受度有限，是其实施的主要挑战。

其次，现行的治疗目标体系还需不断完善，一些治疗目标的意义需要进一步验证，新的治疗目标特别是一些非侵入性的治疗目标，需要不断开发。而且，安全性和成本-效益比也是面临的挑战之一。密切监测就意味着更多的门诊和检查，再加上强化治疗和治疗升级，无疑会增加患者对检查及治疗安全性和医疗费用的顾虑。目前的证据表明，尽管IBD达标治疗的策略会导致短期成本的增加，但早期的积极治疗和密切的疾病监测可能更具长期的成本优势。

文献来源：厉英超，陈思玮，邵佳媛，冉艳，李佳荣，杨柳青，陈宁宁．溃疡性结肠炎达标治疗的研究进展[J/OL]．西安交通大学学报（医学版）.