大连炎症性肠病药物机制创新，未来的方向是精

炎症性肠病（IBD）的治疗药物过去是以全身性的免疫抑制药物为主，例如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗-TNF药物等。近年来，多种全新作用机制的药物开始用于IBD的治疗，其中最受关注的一类药物，通过干预淋巴细胞的肠道迁移，在治疗的有效性和安全性方面取得了突破性进展。

深入分析IBD发病机理

控制淋巴细胞迁移是关键

IBD是一种肠道免疫性疾病，患者免疫应答异常导致肠道组织的破坏，具有慢性、复发性等特征。自上世纪90年代以来，诸多基础科学研究逐渐从分子层面揭示了IBD的发病机理，发现T细胞向肠道的迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键^[1]。

在肠相关淋巴组织（GALT）的影响下，淋巴细胞会黏附和停留在血管内皮上，经活化后穿越血管壁，向外迁移至肠黏膜，进入肠道组织^[2]。活化的淋巴细胞进入组织之后，会释放多种炎症因子，诱发和加重炎症反应，从而造成肠道组织的炎症性破坏。

由此可知，淋巴细胞迁移是IBD发病的重要机制。如何控制淋巴细胞向肠道的迁移，成为IBD治疗药物研发的热点。

淋巴细胞由循环系统迁移至肠道组织引发炎症，必须首先完成一系列动作。首先，它要依靠自身的黏附蛋白，与血管内皮上的黏附受体形成稳定的结合，从而吸附在血管内皮上，并沿着血管内皮滚动。滚动过程中，淋巴细胞受到趋化因子的刺激，实现活化。最后一步，活化后的淋巴细胞在整合素的介导下，最终会停留在血管内皮上，穿过血管内皮迁移进入肠道组织。

在整个淋巴细胞向肠道迁移的复杂生物学过程中，整合素发挥着极为关键的作用，扮演着淋巴细胞“指路人”的角色，控制着不同类型淋巴细胞的去向。

整合素扮演重要角色

成为新药研发突破口

基于整合素在肠道炎症发生机制中的关键作用，当前的大量新药研发均以整合素为突破口，阻止淋巴细胞在血管内皮上停留，遏制淋巴细胞向消化道迁移，从而达到抑制炎症反应的目的。

实际上，整合素是一个复杂的蛋白家族，表达在淋巴细胞表面，是一种跨膜糖蛋白二聚体，尤其在T细胞表面广泛表达。所有的整合素均由一个α亚基和一个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式，衍生出不同的类型。目前已知的整合素多达24种^[3]。

整合素由1个α亚基1个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式，衍生出不同的类型。淋巴细胞通过表达不同类型的整合素，决定其组织特异性的迁移去向。

在淋巴细胞未被趋化因子激活之前，整合素处于“关闭”状态，无法与血管内皮的配体相结合，发挥生物学作用。当淋巴细胞被激活之后，细胞表面整合素的构象会发生变化，转变为“打开”的构象，可以与血管内皮的黏附分子发生相互作用，从而使淋巴细胞减速并固定在血管内皮上，进一步迁移到肠道组织诱发局部炎症反应和组织破坏。

也就是说，即使淋巴细胞由于趋化因子的诱导而活化，但只要能阻止和干预整合素的构象由“关闭”转变为“打开”，使之不能发挥生物学作用，阻止淋巴细胞的黏附、固定和迁移，就能阻断肠道局部炎症反应的发生和发展。

基于炎症反应的发生机制，通过整合素这一关键点，巧妙地阻止淋巴细胞向炎症部位的迁移，这一思路的提出为IBD新药研发提供了新的思路。

淋巴细胞处于未活化状态，整合素蛋白构象处于“关闭”状态

淋巴细胞表面的整合素被激活，蛋白构象转变为“打开”状态

疗效安全难以兼顾

新药研发遭遇挫折

以整合素为靶点的创新作用机制，大量药物研发的项目启动，涉及不同的整合素靶点。在此期间一些创新性药物脱颖而出，迅速观察到了较好的临床疗效，并开始应用于临床治疗。

抑制淋巴细胞迁移为机制的药物研发时间表（基于已发表II/III期研究）

最早一批在研发进程中脱颖而出的药物，是反义寡核苷酸Alicaforsen和单克隆抗体那他珠单抗（natalizumab）。

Alicaforsen试图从白细胞入手，通过调节血管内皮细胞整合素配体ICAM-1的表达，使得整合素无法找到相互作用的对象，达到阻止淋巴细胞迁移的目的。虽然部分早期研究观察到了一定疗效，但后续试验未能重复有效性的结果。

那他珠单抗在临床试验中表现出了治疗IBD的显著疗效，被研究者寄予厚望，于2004年通过美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道审批，用于治疗多发性硬化症和克罗恩病（CD）。然而，由于受到少见副反应——进行性多灶性白质脑病（PML）的影响，那他珠单抗曾于2005年黯然退市；之后虽因迫切的临床治疗需求该药于2006年再度上市，但需要在严密监测之下才能使用。实际上，截至2010年，那他珠单抗已经引发了31例PML，欧盟至今没有批准那他珠单抗治疗IBD的适应证。

那他珠单抗治疗IBD之所以有效，是因为它直接结合和阻断整合素。但由于对靶点的精准性不够，同时阻断α4β7和α4β1两种整合素，会带来药物副作用的风险。

阻断两种整合素为什么会导致副作用？因为淋巴细胞通过表达不同的归巢受体，决定其特异性的迁移去向。α4β1是非组织特异性整合素，阻断α4β1会影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集，甚至连中枢神经系统也会受到影响，导致PML等副作用。

因此通过控制整合素影响淋巴细胞迁移，从而缓解IBD的药物研发进程取得了一定的成果，但没有解决靶点精准性的问题，因此在取得疗效的同时又面临着安全性的风险。

整合素是一个理想的药物靶点，但IBD革命性药物研发的进程只走了一半，还需要解决靶点精准性的问题，在保证疗效的同时解决副作用的问题，才能真正取得有价值的临床获益。

精准抑制整合素α₄ β₇

疗效理想同时解决副作用的问题

事实上，与整合素α4β1相比，真正理想的靶点是整合素α4β7。α4β7具有肠道特异性，仅在肠道归巢的B和T淋巴细胞亚群中发现，仅占全身淋巴细胞的约1%~3％，因此不影响正常的全身性免疫应答。

但同时，超过90％的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素，淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体MAdCAM-1结合，可以实现向胃肠道的选择性迁移。

针对整合素α4β7这一IBD理想治疗靶点，研究人员开发出了另一个人源化的单克隆抗体，维得利珠单抗（Vedolizumab）。维得利珠单抗解决了之前药物机制的缺陷问题，仅精准阻断整合素α₄β7，不“误伤“α₄β₁。在达到IBD治疗效果的同时，又避免了PML等并发症，走完了抗-整合素药物研发的“后一半”路程，既获得了理想的疗效，同时也保障了安全性。

维得利珠单抗与T细胞表面的整合素α4β7结合后，抑制其活化，从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。该作用具有肠道特异性。

同时，得益于α4β7主要影响肠道淋巴细胞迁移的天然特性，维得利珠单抗特异地与整合素α4β7二聚体结合，因此对IBD的治疗作用具有肠道选择性。从机制上做到了主要干预肠道的炎症反应，而基本不影响人体其他组织的正常免疫功能。

从机制到临床

维得利珠单抗的临床研究数据

目前维得利珠单抗治疗IBD的有效性和安全性，得到了多项临床研究的证实。

在CD和溃疡性结肠炎（UC）有效性方面，研究者评估了维得利珠单抗在临床应答、临床缓解、黏膜愈合和长期缓解的表现。

CD患者使用维得利珠单抗，能够持续改善患者在不同时间点的临床缓解率，并且帮助患者实现长期持续临床缓解。

对CD患者，维得利珠单抗的临床缓解率高于安慰剂组，尤其是在之前未使用过抗-TNF药物的患者。

GEMINI 2研究和长期观察性研究发现，CD患者坚持使用维得利珠单抗，能够实现长期持续临床缓解。坚持用药152周，患者临床缓解率可高达89%。

除了CD，维得利珠单抗对UC的疗效同样令人满意，在临床应答、临床缓解率和黏膜愈合率等指标上具有明显的数据优势。

对于中重度UC患者，维得利珠单抗的临床应答和临床缓解率高于安慰剂组，尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对未使用过抗-TNF药物的UC患者，维得利珠单抗试验组第6周的临床应答率（53.1%）高于安慰剂对照组（26.3%），试验组第52周的临床缓解率（46.9%）也高于对照组（19%）。黏膜愈合率方面，试验组第6周为49.2%，高于对照组的25%；第52周达到60%，高于对照组的24.1%。

对于中重度UC患者，维得利珠单抗的黏膜愈合率高于安慰剂组，尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对使用抗-TNF失败的UC患者，试验组第6周黏膜愈合率高于对照组，30.5% vs. 20.6%，试验组第52周的黏膜愈合率也明显高于对照组，44.6% vs. 7.9%。

除了提高疗效之外，维得利珠单抗的耐受性也有保障。有学者整合了6项维得利珠单抗的临床研究分析其安全性数据后发现，患者用药期间的所有感染或严重感染风险与安慰剂类似；而且发生的感染绝大多数为轻度至中度，可以继续使用维得利珠单抗治疗。患者用药期间的肿瘤发生率和普通IBD患者人群也一致。

值得一提的是，截至目前尚未发现患者在用药期间发生PML的情况。

维得利珠单抗在治疗IBD方面实现作用机制创新，选择性拮抗整合素α₄β₇精准治疗IBD，取得良好的疗效。同时不与整合素α₄β₁结合，解决了副作用的问题，取得IBD治疗药物研发和创新的突破。

淋巴细胞迁移-整合素-精准靶点

维得利珠单抗取得突破

淋巴细胞向肠道组织迁移，是IBD的重要发病机制，其中整合素介导了淋巴细胞迁移的关键步骤。因此，以整合素为靶点的药物，已成为IBD新药研发的热点方向。

整合素α4β7的表达具有消化道的特异性，控制淋巴细胞向胃肠道的迁移，因此是药物治疗IBD的理想靶点。但精准抑制整合素α4β7而不影响其他整合素，是IBD药物研发成功的关键。

维得利珠单抗实现了对整合素α₄β₇的精准结合，其抑制炎症的作用具肠道选择性。

目前的临床研究数据证实了维得利珠单抗治疗CD和UC的有效性，同时显示维得利珠单抗具有非常突出的安全性。

参考文献

[1] Journal ofCrohn's and Colitis, 2018, S633–S640.

[2] Lobato T et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579–594.

[3] Lamb, Christopher& O'Byrne, Sharon & E Keir, Mary & C Butcher, Eugene. (2018).Gut-Selective Integrin-Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease.Journal of Crohn's & colitis. 12. 10.1093/ecco-jcc/jjy060.