大连新冠一周进展报告丨新冠病毒若攻击胃肠道

4月22日，Safiya Richardson等在JAMA发表题为”Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area“的研究论文，研究共纳入5700例患者（中位年龄63岁；女性39.7%）。最常见的合并症是高血压（56.6%），肥胖症（1.7%）和糖尿病（33.8%）。分诊时，30.7%的患者发热，17.3%的患者呼吸频率大于24次/分钟，27.8%的患者接受吸氧，呼吸道病毒共感染率为2.1%。

对在研究终点出院或死亡的2634例患者的结果进行了评估发现，住院期间，重症监护病房接受了373例患者（14.2%），有创机械通气治疗320例（12.2%），81例（3.2%）接受肾脏替代治疗，死亡553人（21%）。需要有创机械通气的人的死亡率是88.1%。出院后的中位随访时间为4.4天。该研究提供了纽约地区COVID-19住院患者的特征和早期结果。

近日，中山大学附属第六医院兰平教授团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表研究论文。研究纳入了湖北、广东和江西多家医院的232例新冠肺炎患者。结果发现，21%的新冠病毒感染者在住院期间出现了腹泻症状，大大高于原先报道中的3%，很多新冠病毒感染患者伴有便血，这些结果均支持新冠病毒经由消化道的传播机制。更为重要的是，研究发现，腹泻症状和新冠感染重症、呼吸机的使用以及ICU病房的使用有显著的相关性，在排除了混杂因素的结论显示：新冠感染的胃肠症状可用于预测新冠感染患者是否会发展成严重的呼吸障碍，有助于为患者设计更加合理的治疗方案。

4月21日，浙江大学梁廷波团队在BMJ 在线发表研究论文。研究发现，在55例患者（59%）的粪便中和39例患者（41%）的血清中检测到RNA。一例患者的尿液样本中SARS-CoV-2呈阳性。粪便中病毒的持续时间（22天，四分位数范围为17~31天）显著长于呼吸系统（18天，13~29天）和血清样本（16天，11~21天）。严重疾病患者（21天，1~30天）的呼吸道样本中病毒的持续时间明显长于轻度疾病患者（14天，10~21天）。在轻度组中，从疾病发作的第二周开始，呼吸道样品中的病毒载量达到峰值，而在重度组中，病毒载量在第三周中继续升高。超过60岁的患者和男性患者的病毒持续时间更长。总之，粪便样本中SARS-CoV-2的持续时间明显比呼吸道和血清样本中的更长。因此，在预防和控制该流行病中需要加强粪便样本的管理。

4月18日，意大利多家科研机构合作，在medRxiv上发表了题为：SARS-Cov-2 RNA Found on Particulate Matter of Bergamo in Northern Italy: First Preliminary Evidence 的论文。该论文在意大利北部疫情暴发区的室外空气颗粒物中检测到新冠病毒RNA的存在，表明新冠病毒RNA可以存在于室外空气中的颗粒物上，新冠病毒可以与室外PM成簇，并且通过降低它们的扩散系数，增强病毒在大气中的持久性。论文作者强调，证据还在进一步确认中。在进一步结果出来之前，还不能得出空气中颗粒物上附着的新冠病毒与疫情的暴发进程之间有没有相关性。

4月24日，英国维康桑格研究所Waradon Sungnak团队在Nature Medicine上发表题为“SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes”的研究论文，发现与SARS-CoV-2病毒进入宿主方式相关的基因在特定的健康人呼吸道、角膜和肠上皮细胞中均有表达。研究人员在鼻细胞中观察到了这些基因的表达，以及参与非特异免疫系统的基因的表达，说明鼻部组织可能在一开始的病毒感染、传播和清除过程中起到了一定作用。

4月23日，高福及施一等人在bioRxiv 在线发表题为“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究论文，描述了 COVID-19的核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构。该复合物由nsp12催化亚基和nsp7-nsp8辅助因子组成。这种结构高度类似于SARS-CoV的对应结构，具有所有病毒RNA依赖性RNA聚合酶的保守基序，并暗示了辅因子激活的机制。生化研究表明，与SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶复合物的活性降低，单个亚基的热稳定性降低。总之，该研究对SARS-CoV-2核心聚合酶复合物的结构和生化分析提高了我们对不同病毒RdRps合成RNA的机理的认识。

4月22日，哈佛医学院Carly G. K. Ziegler等在Cell 发表题为”SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues“的研究论文，该研究利用人类、非人类的灵长类动物和小鼠单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集遍及健康和疾病的数据集，以发现组织驻留细胞亚群中SARS-CoV-2的假定靶标。该研究确定ACE2和TMPRSS2共表达细胞在II型肺细胞、回肠吸收性肠上皮细胞和鼻杯状分泌细胞中。令人惊讶的是，人类上皮细胞在受到干扰素刺激后，会增加ACE2的表达。也就是说，新冠病毒感染后，人体免疫系统会分泌干扰素来抑制新冠病毒，然而干扰素能够增加ACE2的表达，ACE2恰恰是新冠病毒入侵细胞的受体。这样一来，免疫系统为抑制新冠病毒所分泌的干扰素，反而成了新冠病毒撕裂人体细胞的刀子。

4月25日，澳门科技大学、四川大学等多机构联手合作，在Cell发表题为“Clinically Applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”的研究论文，该研究使用来自4154例患者的大型计算机断层扫描（CT）数据库，开发了可以诊断新冠肺炎并将其与其他常见肺炎和正常对照区分开的AI系统。AI系统可以帮助放射科和临床科室医生进行快速诊断，尤其是在医疗系统超负荷的情况下。同时，该AI系统能够识别与新冠肺炎病变特性相关的重要临床标志物，并能提供准确的临床预后，帮助临床医生考虑适当的早期临床治疗并适当地分配资源。该研究已经在全球范围内提供了此AI系统，以协助临床医生应对COVID-19。

4月24日，欧洲和北美的多个研究机构在Cell 上发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”的研究论文。该研究提出了一种预防SARS-CoV-2感染的新思路：利用体外纯化的重组人类ACE2蛋白（hrsACE2）去“中和”新冠病毒，让它们无法进入人体细胞，从而达到预防感染的目的。研究在细胞水平和“类器官”水平进行了验证，结果发现，hrsACE2可明显减少SARS-CoV2的感染，更重要的是，在肾器官模型中，这种抑制能力还表现出明显的剂量依赖效应。但值得注意的是，该研究仅针对SARS-CoV-2的早期感染阶段——侵入人体细胞，而hrsACE2能否在感染后期起作用仍未可知。此外，该研究仍局限于细胞与器官水平，距离临床应用尚有距离，后续仍需要更多的研究去验证这一疗法在个体水平的有效性。

4月22日，中国科学院上海药物研究所柳红、许叶春，上海科技大学杨海涛及中国科学院武汉病毒所张磊砢共同通讯在Science 发表题为“Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease”的研究论文，该研究设计并合成了两种针对 Mpro的先导化合物（11a和11b）。两者均表现出优异的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2 Mpro与11a或11b形成复合物的X射线晶体结构均以1.5分辨率测定，表明11a和11b的醛基共价键合到Mpro的Cys145。两种化合物在体内均显示出良好的PK特性，而11a的毒性也较低，表明这些化合物是有前途的候选药物。

4月21日，Joseph Magagnoli等在medRxiv发表题为“Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19”的研究论文，分析了368例患者，共分为三组：羟氯喹组（HC, 97例）、羟氯喹+阿奇霉素组（HC+AZ，113例）和对照组（158例）。结果发现，三组的死亡率分别为27.8%、22.1%和11.4%。经过各种因素的调整，发现与无HC组相比，HC组因任何原因死亡的风险更高（调整后的危险比为2.61），但在HC + AZ组中则没有（调整后的危险比为1.14）。总之，该研究发现，仅接受羟氯喹治疗的患者总死亡率增加。

4月21日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Daniel Wrapp等在Cell 在线发表题为”Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies“的研究论文，描述了针对SARS-CoV-1和MERS-CoV RBD的两个有效中和VHH抗体的分离，这些VHH分别中和了MERS-CoV或SARS-CoV-1 S假型病毒。该研究还显示了SARS-CoV-1 S定向的VHH和SARS-CoV-2 S之间的交叉反应性，SARS-CoV-1 RBD定向的VHH与SARS-CoV-2 RBD发生交叉反应，并且可以阻断受体结合界面。在将此VHH工程化为二价Fc融合体后，该研究证明了这种交叉反应性VHH也可以中和带有SARS-CoV-2 S的假病毒。该研究进一步证明，VHH-Fc融合蛋白可以在工业标准的CHO细胞系统中以高产量产生，这表明它值得进一步研究，作为正在进行的COVID-19大流行的潜在治疗剂。  

4月19日，由中国医学科学院秦川团队领衔的多家单位合作，在 bioRxiv 在线发表题为”Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2 “的研究论文，该研究开发了纯化的灭活SARS-CoV-2病毒候选疫苗（PiCoVacc），该疫苗可在小鼠、大鼠和非人类灵长类动物中诱导SARS-CoV-2特异性中和抗体。这些抗体能够有效中和10个代表性SARS-CoV-2病毒株，表明可能对全球流行的SARS-CoV-2病毒株具有更广泛的中和能力。研究发现，两种不同剂量（每剂3μg或6μg）的免疫分别为猕猴提供了针对SARS-CoV-2攻击的部分或完全保护，而没有任何抗体依赖性的感染增强作用。通过监测猕猴的临床体征、血液学和生化指标以及组织形态学分析，对PiCoVacc进行系统评价表明它是安全的。这些数据支持针对人类的SARS-CoV-2疫苗的快速临床开发。

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