大连结肠镜息肉切除术围术期：停用抗栓药物？

在内镜围检查期，抗血小板药物及抗凝药物（即抗血栓形成药物）的应用管理具有一定的挑战性。本文回顾了当前最佳的实践建议，重点内容为停药（即暂时中断）和继续使用药物的即刻和延迟切除术后出血（post-polypectomy bleeding; PPB）的风险。评价息肉切除技术（冷圈套器 vs. 常规热圈套器）和预防性止血夹应用的相关数据，以评估这些内镜技术是否有助于降低PPB。最后，提供临床要点以帮助使用抗血小板和抗凝药物患者更安全地进行息肉切除术。

在急性冠脉综合征后，规范的抗血小板药物[噻吩吡啶类药物氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和乙酰水杨酸（ASA）]治疗时间为6~12个月（推荐1类）。在某些患者中，需要长期使用抗血小板药物（推荐IIB类）¹。目前，全球有超过1.15亿患者使用氯吡格雷²。而有证据显示，冠心病患者结肠息肉和结肠癌的可能性要高两倍³。心血管病患者息肉发生风险增加相关的潜在生物学因素包括胰岛素抵抗、肥胖症和慢性炎症的增加⁴。

非瓣膜性心房颤动患者，通常使用华法林和直接口服抗凝剂（DOACS；达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依多沙班和贝曲西班）以预防和治疗深静脉血栓栓塞。此外，华法林被用于心脏瓣膜疾病，以确保机械瓣膜和生物瓣膜的通畅。全世界有超过3350万房颤患者⁵，多数年龄在65~85岁^6,7。

优化抗血栓管理是预防息肉切除术后不良事件必不可少的第一步。PPB（即刻或延迟）与外科手术或死亡很少相关⁸。可能需要输血、住院、反复内镜止血和血管造影栓塞处理这些不良事件。

令人惊讶的是，有关冠心病患者PPB的自然病史方面文献明显不足。已有研究显示急性胃肠道出血人群的全因和心血管相关死亡率每年增加4倍^9,10。另外，在日益增长的房颤人群中最佳的息肉切除术前抗凝治疗的相关文献也很少。

最安全的策略是什么？PPB的定位可能具有挑战性，并且难以预测其发生。是否有推荐的内镜和药物替代方法以最大程度地降低风险，同时确保及时而有效的结肠镜检查呢？

在这篇综述当中，我们重点介绍停药（即暂时停药）和继续药物治疗情况下针对PPB（即时和延迟）的当前最佳实践建议。复习了抗血栓药物暂时停药方面的指南，以及在内镜检查时血栓不良事件的发生风险。回顾了息肉切除技术（冷圈套器vs常规热圈套器）和预防性止血夹的选择，以确定这些方法是否有助于减少PPB。本综述并不能取代现有的临床实践指南¹¹，而是对既往基于证据的推荐意见进行补充¹¹，通过阐释最近发表的探讨最安全策略的文献，进一步拓展知识。

未服用抗血栓药物的患者PPB风险非常低（1％）¹¹。息肉的大小是区分术后出血高危或低危最重要特征¹¹。切除≥1cm息肉的PPB为1％~2％，这与基底部小血管电凝不充分（即刻出血）⁸或热损伤导致溃疡及延迟出血有关²。电流选择（纯切而非混合电流）、年龄（> 65岁）、息肉形态和抗血栓药物也会增加PPB ^8,12。

考虑到不存在热烧灼引起的损伤，小息肉（≤1cm）非热切除术的风险较小（<1％），然而，<1cm息肉冷切除（活检钳钳除或冷圈套）的最大样本队列研究结果不这样认为¹³。1015例冷切除，18例发生即刻出血(1.8%)，被成功止血，在30天无延迟出血。计算得出人均出血率为2.2％(95% CI：1.2%~3.2%)，息肉出血率为2.2%（95％CI：1.0％~2.6％）¹³。在慕尼黑息肉切除术研究中，使用非热切除术的PPB也为1.8％ ¹⁴。Repici研究13和慕尼黑息肉切除术研究¹⁴均排除了使用抗血小板药物，抗凝药物或已知出血情况的患者。

迄今为止，只有一项随机研究检查了使用抗血栓药物患者中<1 cm息肉行冷切除术（CSP）的风险。Horiuchi等¹⁵进行了一项单中心研究，作者将70例抗凝（华法林）治疗患者（159个息肉）随机分为CSP（n=35；78个息肉）或常规息肉切除术（n=35；81个息肉；endo cut模式），主要研究指标是延迟出血（在14天内需要内镜干预），CSP的内镜过程规范化包括透明帽辅助和双环圈套器， 息肉直径平均为6.5mm，在手术当天检查INR（平均INR 2.3），对于即刻出血（定义为持续> 30s的可见出血），则无论使用什么切除方法，均使用止血夹。

继续使用抗凝药物的患者，冷圈套器切除术（CSP）即刻PPB为5.7%，而常规息肉切除术为23%，延迟PPB常规息肉切除术为14%，而CSP为0， 临床上总体PPB常规息肉切除术与CSP明显不同（46% vs. 11%），常规息肉切除术的即刻PPB（23%）高于预期，这可能与缺乏即刻出血精确定义，或创面基底的小血管电凝不充分有关，这项研究表明，在持续抗凝治疗的患者中，小息肉CSP导致PPB风险远高于预期（11%），CSP较常规息肉切除术更为安全。但其风险仍比既往常规息肉切除术（> 1 cm息肉）患者（不使用抗血栓药物）的1％~2％要高得多⁸。

息肉> 1 cm且使用抗血栓药物的患者CSP安全性尚不清楚。对9个病例系列的系统评价（排除了使用抗血栓药物的患者）表明，1.0~2.3cm息肉的CSP即刻PPB为0.7％（95％CI：0~1.4％），延迟PPB为0.5％（95％CI：0.1％~1.2%）¹⁶。抗血栓治疗相关的出血风险仍然未知，这样在切除> 1cm息肉时，也限制了延伸非高频电切除技术潜在的益处。

由于经常并存有慢性合并症（即肝肾病）^17,18，高龄¹⁹以及多种药物治疗，增加了新陈代谢变化和抗血栓药物排泄风险，因此，使用抗血小板或抗凝药物的心血管患者是息肉切除术的高危人群。这些因素在息肉切除时可能会对临床抗血栓作用产生显著的影响，即使是暂时中断使用抗血小板或抗凝药物。因此，在息肉切除术后，使用这些药物的患者与那些未使用这些药物的患者不同，后者可能是CSP PPB高危人群^11,20。

小于1 cm息肉非热切除术PPB的预估风险有很大差异，暂时中断抗凝或抗血小板药物治疗的PPB在文献中发生率为从1.8％¹³到7.0％²¹，继续抗凝药物治疗的为11％¹⁵。继续抗血小板药物治疗的PPB估计为3.8％~8.5％，CSP与常规技术比较差异较小²。鉴于缺乏高质量的随机对照试验以及对单中心病例系列或小样本队列研究的依赖，估计值有明显差异也不足为奇， 即刻和延迟PPB的定义通常不明确或不一致（在14天内，30天内等），此外，内镜技术缺乏标准化，并且在没有明确标准的情况下使用止血夹。

不论即刻和延迟PPB的定义有何差异，这些估计值表明，使用抗血栓药物的心脏病患者，总体PPB高于1％~2％，并且非热切除术可能并不是息肉切除术后不良事件的灵丹妙药。有必要对这一特定人群进一步行高质量研究，以阐释选择何种息肉切除方法。这些研究也表明，与暂时中断抗血栓药物治疗的患者相比，继续抗血栓药物治疗的患者即刻PPB发生率更高。所有患者恢复用药均有延迟PPB发生的风险（3％~11％）。除非我们知道如何最大程度减少息肉切除部位黏膜和血管损伤，否则重新使用抗血栓药物将始终使患者处于延迟PPB的风险当中。告知患者这种风险，并对他们进行PPB症状教育以及如何寻求紧急救护，对于患者安全至关重要。

在内镜检查前具有心脏保护作用的ASA无需停药，低剂量ASA在所有内镜检查中均较为安全^11,22。在血栓高危时期，例如裸金属支架置入30天内、药物洗脱支架置入1年内和急性冠状动脉综合征后90天内，应避免中止双重抗血小板治疗（即ASA加噻吩吡啶类药物）¹¹。最谨慎的策略是择期息肉切除术，将其推迟至高危期之后，这样才能安全地中断抗血小板药物治疗。

药物暂时中断的时间长短，取决于药物的半衰期（见表1）。如果患者在中断抗血小板治疗期间继续ASA单药治疗（即ASA 81 mg /天），则可安全地短期停用噻吩吡啶类药物。ASA不可逆地乙酰化血小板，使血小板失活7~10天。息肉切除术前继续使用ASA可预防心脏病患者发生急性冠脉综合征，晚期支架血栓形成和过早死亡^23-25。如果患者在药物洗脱支架置入后同时或序贯停用ASA和噻吩吡啶，则血栓形成事件的时间可缩短至7天²⁵。此外，在急性上消化道或下消化道出血的情况下，停用ASA与死亡和心脏后遗症风险增加有关^26,27。

注；表1.抗血小板药物暂时中断治疗；Timing of discontinuation（中断治疗的时间）

出乎意料的是，一些医师在心脏病患者中选择停用低剂量ASA。最常见的原因包括担心出血（60％），以及错误的信念即“停用阿司匹林没有不利的一面”（35％）²⁸。选择停用ASA是感觉风险与实际风险的一个案例，个人的不良事件史和对医疗责任的主观恐惧会影响到风险感知，而对医疗责任的恐惧会诱发医生的行为^28,29。然而，医生的恐惧往往与实际责任风险的相关性很低²⁹。错误的感觉风险可能会导致认知错误，即通过强调罕见事件，最低程度减少可能引起伤害的事件²⁹。

息肉切除术后一旦完成即刻止血，应恢复所有抗血小板药物，最好是在24h内³⁰。以确保先前暴露于不可逆乙酰化（例如来自ASA）和P2Y12受体拮抗（例如来自噻吩吡啶类药物）的血小板，与进入循环血小板池且未暴露于抗血小板药物的新生血小板之间达到安全平衡。在停用抗血小板药物后1~2周内，发生严重心脏不良事件的风险增加。内镜治疗后，循环新生血小板的血栓形成作用，抵消了先前暴露于抗血小板药物的血小板的抗血小板作用，使患者容易发生血栓不良事件³¹。

一项包括小样本回顾研究和病例对照研究（574个 PPB事件；6169个对照事件）的荟萃分析显示，在息肉切除期间继续使用氯吡格雷，延迟PPB的风险增加5倍（相对风险比[RRR] 4.66；95％CI：2.37~9.17），最长可在手术后30天³²。即刻PPB没有增加（1.76; 95％CI：0.90~3.46），但是，汇总研究注意到有异质性（I²=30）³²。

Chan等²在一项氯吡格雷不间断使用息肉切除术后出血试验（CUP试验）中，检验不间断使用氯吡格雷增加延迟PPB这一假设。氯吡格雷单独或联合其它抗血小板药物使用的患者计划行结肠镜筛查或监测、或出现症状需要结肠镜检查者纳入研究，排除冠状动脉支架置入30天内的心脏病患者、药物洗脱支架置入6个月内、3个月内有CV事件史、合并使用抗凝药物、以及有出血倾向史、怀孕或绝症；所有符合条件的患者在结肠镜检查前7天停用氯吡格雷，并以1∶1的方式随机分配至7天治疗药物（即，继续使用氯吡格雷）或安慰剂（即，氯吡格雷临时中断7天），直到结肠镜检查当日早晨；一旦允许经口摄入，恢复使用氯吡格雷，监测第2、7和30天延迟PPB。

CUP试验显示，氯吡格雷不间断使用的即刻PPB有升高趋势（8.5％ vs. 安慰剂5.5％；P=0.380）。两组之间的延迟PPB没有差异（氯吡格雷3.8％[95％CI：1.4~9.7] vs安慰剂3.6％[95％CI：1.4~9.7]；P=0.945），心脏严重事件之间也无任何有意义的差异（氯吡格雷1.5％[95％CI：0.5~4.7] vs安慰剂2.0％[95％CI：0.8~5.4]；P=0.713）。氯吡格雷持续使用的延迟PPB与既往的报道相似，然而，氯吡格雷中断使用（安慰剂）的PPB高于预期（3.6％），这可能是由于黏膜创面烧灼导致热损伤，在恢复使用氯吡格雷后引起出血。CUP试验中，60％的息肉使用电切，40％的息肉使用CSP。

上述研究表明，息肉切除术前持续使用氯吡格雷的即刻和延迟PPB风险升高。适当暂时中断非ASA抗血小板药物与严重心脏后遗症无关。有关最佳的息肉切除技术（常规vs. CSP）尚无答案，在这方面由于缺乏标准化方法，妨碍了对已发表的数据进行有意义的解读。

DOAC停用时机取决于患者的肌酐清除率（CrCl）以及特定的药物（表2）¹¹。通常，肾功能损害越大（即CrCl越低），残留的抗凝作用越明显，因此需要更长的中断时间³³。一旦完成即刻止血，肾功能正常且预期2~4h内达到最大药物效果，应重新启动DOAC。

注；表2. 暂时中断DOAC治疗；Rivaroxaban（利伐沙班），Apixaban（阿哌沙班），Edoxaban（依多沙班），Dabigatran（达比加群）；CrCl.肌酐清除率；Last Dose（days）.是指计划内镜检查之前原DOAC剂量最后一次使用的时间）

由于这些药物的半衰期短，延长术后DOAC中断时间是不明智的¹¹。大多数患者在息肉切除术后第2天可以恢复全剂量利伐沙班和依多沙班，如果可以确保即刻止血，可以用夜间剂量来重新启动阿哌沙班，然后第2天的常规剂量³⁴。达比加群应在术后的晚上以75 mg的剂量服用，并在术后第2天恢复规定的剂量³⁵。如果存在明显的粘膜缺损（即内镜黏膜切除或剥离术），则可能需要等待48~72h才恢复DOAC，正确剂量的DOACS（术前和术后）无需桥接³⁶。RE-LY试验的一项亚组研究显示，桥接治疗增加出血风险，且无心脏益处³⁷。

在围手术期抗凝手术评估（PAUSE）的队列研究中，研究了无肝素桥的DOAC暂时中断治疗的简化版³⁸。该研究包括加拿大、美国以及欧洲的23个临床中心，纳入3007例使用阿哌沙班，达比加群或利伐沙班的房颤患者³⁸。根据BRIDGE研究人员使用的标准对手术进行分类³⁹。根据这些标准，所有内镜操作均为“低风险操作”，包括结肠镜息肉切除术， 按照协议，DOAC在内镜检查前1天中断，在内镜检查后第2天重新使用。这种标准方法的围手术期大出血发生率＜2％，动脉血栓栓塞发生风险＜1％，并且，> 90％的患者在手术时仅有轻微或没有残留抗凝影响，最重要的是，不需要肝素桥接或术前凝血功能检测³⁸。

术前停用华法林5天的血栓栓塞风险<1％~3％^40,41。如果患者仅有慢性抗凝适应证非瓣膜性房颤（严重程度为低到中度；平均CHADS2评分2.5或平均CHA2DS2-VASC评分4.25），则不需要提供抗凝桥接。BRIDGE试验和ORBIT-AF试验证实出血增加（有桥接为7.8％，无桥接为1.5％），且无血栓栓塞益处^39,42。在这些试验中，高卒中风险的患者（CHA2DS2-VASC≥5；CHADS2≥3）代表性不足，因此，正在进行的研究有望提供更多指导。肝素桥接治疗是PPB的独立危险因素⁴³。肝素桥接患者的PPB发生率为20％，而非桥接患者为1.4％⁴⁰。

Takeuchi等⁴⁴发表的一项开放标签试验，同时评估了与PPB、抗凝方法和息肉切除技术有关的2个关键因素；在这项包括182例患者的非盲平行目标研究中，比较了CSP+继续抗凝治疗（n=90）与热圈套息肉切除术+肝素桥接（n=92），作者认为对于需要内镜止血的延迟PPB而言，试验组（CSP+继续抗凝治疗）并不劣于热圈套息肉切除术+肝素桥接（风险差异7.3％；95％CI：-1.0％ ~15.75%）。但是，该研究存在重大设计问题，这些问题破坏了结果的内在有效性，内镜医师和参与者均对分配组保持不知情，并且不受监管的纳入程序可能会导致选择性偏差。在BRIDGE试验后，ORBIT-AF试验或RE-LY试验中，对照组方案（即给予DOAC和非DOAC患者肝素桥接）是否合适还存在疑问^37,39,42。鉴于这些方法学上的局限性，数据与不断发展的实践范例相关性较低。

最近3个月有机械瓣膜、风湿性瓣膜疾病或静脉血栓栓塞或脑血管意外/短暂性脑缺血发作的患者，需要肝素或低分子量肝素（LMWH）桥接^37,45。有时，有必要将结肠镜息肉切除术推迟至需要进行桥接治疗窗口之后⁴⁵。如果内镜无法推迟，则在INR小于2时给予普通肝素，并在结肠镜检查前4~6h停用。如果使用LMWH，最后一次剂量应在结肠镜前24h使用。尚不清楚其它血栓前状态的患者（例如，癌症，易栓症等）是否需要桥接治疗。在这种情况下，个体化治疗带来的益处可能会超过出血风险⁴⁶。

需要在24小时内重新启用抗血栓药物的患者，在息肉切除术后使用止血夹相当诱人。有关>1 cm病灶预防性金属夹以减少PPB的有效性数据参杂在文献当中，强调技术的重要性和金属夹夹伤后的可能性^47-49。如果PPB发生率≥3.4％（抗凝药物出血风险）或≥2.5％（抗血小板药物出血风险），则预防性止血夹可能有利⁵⁰。该成本效益模型对PPB可能性和5个独立因素敏感；后者包括止血夹在减少出血率方面的有效性、胃肠道出血住院费用、止血夹费用、 使用的夹子数量以及使用止血夹理论上损伤风险。随着夹子使用数量增加，放置夹子在经济上变得不利⁵⁰。

近期一项多中心RCT等效性研究，探讨了预防性止血夹与无预防性止血夹（N= 1098）防止切除> 1 cm息肉后延迟PPB，证实没有益处⁵¹。在结肠镜检查30天内，2.3%的止血夹组与2.9%的无止血夹组出现延迟PPB。由于研究设计的问题破坏了这项研究的有效性，并且值得注意的是，由于基金终止以及计算过程中低估了PPB发生率，该研究还是有不足， 部分入组患者接受了抗血栓药物治疗（噻吩吡啶类药物占5.7％；华法林占6.8％；DOAC占1.7％；肝素占2.6％），最后，该研究方案的息肉切除技术未能标准化（95％的热圈套器有或无黏膜下注射抬举技术），放置的止血夹数量，桥接策略以及入组的暂时中断噻吩吡啶类药物策略。这些缺点限制了这些数据的有效性，无法告知内镜医师在使用抗血栓药物的人群，息肉切除后是否应该放置止血夹。

Pohl及其同事将918例大于2 cm有蒂息肉，在内镜黏膜切除术（EMR）后随机分为夹子闭合组或不闭合组⁵²，他们检测了息肉切除术后出血，定义为息肉切除术后30天内需要住院，输血，结肠镜检查、手术或其它有创干预措施等有临床意义的出血事件。该试验设计采取了将电流设置（混合或纯凝电流）随机化，以最大程度地降低潜在的高频电混淆结果可能。在亚组分析中，他们检测了使用抗血栓药物的延迟PPB。然而，随机化未能平衡两组抗血栓药物的使用，使用抗血栓药物治疗的患者对照组（34.2％）高于夹子组（26.6％）。暂时中断和恢复抗血栓药物处理方法遵循ASGE指南¹¹。

与Feagins的研究不同51，EMR切除大的近端大息肉术后，夹子闭合组延迟PPB减少（有夹子组3.3％，无夹子组9.6％）⁵²。平均使用4个夹子闭合粘膜缺损。绝对风险差异为6.3％（95％CI：2.5％~10.1％），这意味着需要治疗（NNT）16例患者， 因此，仅16例接受EMR的> 2 cm息肉患者需要行夹子闭合治疗，以防止出现明显的延迟PPB，而71例远端病灶行夹子闭合的患者未获得受益⁵²。

使用抗血栓药物的患者亚组分析表明，夹子组的延迟PPB发生率低于对照组，然而，在对照组中使用抗血栓药物的比例更高，因此，夹子组倾向于有更好地检测结果，因为相对于对照组而言，夹子组使用抗血栓药物的患者较少。在结果评估期间，作者试图通过调整抗血栓药物状态以解决这种失衡问题，但是，难以排除无法检测的混杂变量，后者是由于失败随机化以平衡使用抗血栓药物患者所致。

参考文献（共52条，略）

文献来源；Abraham NS.  Antiplatelets, anticoagulants, and colonoscopic polypectomy.  Gastrointest Endosc. 2020;91(2):257-265