我国非酒精性脂肪性肝病的诊疗进展
投稿发送至DDP@high-med.com
应聘全职及兼职编辑，发送简历至
chenlf@high-med.com
摘要
一
我国对NAFLD研究的历史进程
1844年Rokitansky在肥胖患者病理检查发现肝脏有脂肪贮积，将之命名为脂肪肝（fatty liver，FL）。1980年Ludwig提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）概念，是指无饮酒史肥胖患者和糖尿病患者所出现的FL及肝小叶炎症病变，之后开始进入NAFLD研究时代。我国于20世纪90年代开始展开对NAFLD的研究，虽然起步较晚，但进步迅速。为了规范NAFLD的诊断、治疗、筛查和随访，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2002年在南京会议制订了《非酒精性脂肪性肝病诊断标准》，2006年则组织国内有关专家制订了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(第1版)，并于2010年进行了第1次修订。2018年，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合中国医师协会脂肪性肝病专家委员会，对指南再次组织修订。为了指导NAFLD的中医和中西医结合治疗，中华中医药学会脾胃病分会、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于2017年分别公布了最新版的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》和《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见》，并将持续修订更新。
二
NAFLD的诊断
多数NAFLD患者在早期无临床的症状，早期的诊断需要影像学检查、实验室检查以及必要时的病理检查。目前，针对NAFLD的诊断和评估已经取得很大成就，这基本能够满足NAFLD的筛查和诊断。此外，医学成像技术和血清生物标志物等非侵入性的检查方法也有很大进展。
1．影像学检查：
影像学检查作为一种无创快捷的检查方法，能够粗略地评估弥漫性脂肪肝的程度，有助于提示是否存在明显的肝硬化。但是影像学检查很难鉴别单纯性脂肪肝与NASH，对于<33%的肝细胞脂肪变，影像学检查很难检出。超声检查（US）是目前临床上使用最广泛的NAFLD检查方式，但超声检查的敏感性受周围组织厚度影响明显，特别是当脂滴浸润的肝实质少于三分之一时，结果并不可靠。并且，超声检查也难以识别肝内炎症和纤维化的程度。
CT成像机制导致无法清楚地观察到原子密度较小的脂质，如果衰减小于40 HU或肝脏的CT值比脾脏的CT小10 HU，则CT也可用于诊断脂肪肝，但CT检查的敏感性不如US。腹部CT检查的优势在于诊断局灶性的脂肪肝，利用肝脾的CT比值可用于诊断和评估疗效，不推荐频繁使用。考虑到CT成像时的辐射效应，对于儿童及孕妇的使用，也要受到限制。
MRI由于其高灵敏度并且是定量肝脏脂肪的唯一方法，最近已广泛用于临床诊断。MRI对于诊断脂肪肝的准确性优于CT和US，能够检出5%以上的肝细胞脂肪变性。1H-MRS是一种MRI类型，用于直接测量组织的化学成分。在NAFLD中，1H-MRS可用于检测甘油三酯的光谱峰。而且它显示出极好的准确性和灵敏度，但是成本很高。1H-MRS能够检测出非常低的脂肪量，可用于确定一般人群中NAFLD的患病率。
2．血清生物标志物：
NAFLD的脂肪变性、炎症和纤维化等不同阶段会涉及到许多激素和小分子疾病的改变。血清转氨酶是最常用的反映慢性肝部疾病的血液学指标，然而根据2015年日本胃肠病学会《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝性肝炎循证临床实践指南》，血清转氨酶检测有助于筛查NAFLD，并不能反映NAFLD的严重程度。通过凋亡或者坏死引起肝细胞死亡的过程中，会导致细胞角蛋白18（CK-18）释放。因此，CK-18片段作为一种新型诊断NASH的标志物而被广泛研究。使用抗体酶联免疫吸附测定（ELISA），可以灵敏地测量血清CK-18的水平。然而，这种方法尚未进入临床应用。血清生物标志物易于测量，但其特异性和敏感性低，限制了其广泛应用。
3．病理学诊断：
病理活检是评估NAFLD程度的金标准，也是判断NAFLD中炎症的唯一方法。通过肝组织活检，能够准确的评估肝细胞损伤、肝脂肪变、炎症坏死和纤维化程度。由于活检的侵入性特征，高风险及取样引起的和病理学偏差的限制，活检不能用于大量人群的筛查。代谢综合征（MS）、血清ALT和CK-18的水平持续增高的情况下，提示患者可能存在NASH，需要进一步做肝活组织检查证实。根据中华医学会发布的2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南介绍，组织评分系统是通过半定量评估NAFLD的主要病理学改变，对NAFLD进行病理分型和分期，并能对临床试验时的疗效进行评价。临床在使用肝组织活检之前，要根据其费用和风险与估计预后和指导治疗的价值相权衡。
三
NAFLD的治疗
NAFLD治疗的首要目标是减重和改善胰岛素抵抗（IR），预防及治疗MS、2型糖尿病（T2DM）及相关的并发症，进而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命，次要目标为减少肝脂肪沉积。尽管在NAFLD的发病机制上已经取得了巨大的成就，但是有效的药物仍在开发中。改变生活方式仍然是目前推荐的最有效的NAFLD改善方法。此外，对于那些病态肥胖的NAFLD患者，减重手术可能是一种治疗选择，而晚期NAFLD患者可以进行肝移植。
1．生活方式的改变：
管理整体健康和体重是NAFLD患者的主要治疗策略，目前已有研究证实一定量的体重减轻能够减轻肝脂肪变性和纤维化。体重减轻10%后，大约90%的患者肝纤维化得到明显改善。对于肥胖、超重及"隐形肥胖"的NAFLD患者，应当通过健康饮食和加强锻炼的生活方式教育纠正不良行为。高脂肪、果糖和胆固醇都会增加NAFLD的风险。ω-3脂肪酸是一种多不饱和脂肪酸，具有抗脂肪变性，抗氧化和抗炎的特性，而ω-6脂肪酸具有相反的特性。ω-6脂肪酸饮食会通过增加脂肪生成和减少脂肪酸氧化来诱导脂肪变，而饮食中补充ω-3脂肪酸则可以降低NAFLD的风险。建议将鱼、蔬菜和其他富含ω-3脂肪酸的蔬菜推荐给心血管疾病患者。根据中华医学会2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南中推荐：建议NAFLD患者每日减少2092～4184 kJ（500～1000 kcal）热量。
除饮食结构的改变外，运动也能对NAFLD患者带来很大的益处。但是，最佳的训练类型、持续时间、运动强度和运动频率仍有待确定，有氧运动对NAFLD患者的好处优于无氧运动。同时，高强度的活动具有更好的效果，但是该方法并不适合所有患者，特别具有心血管疾病并发症的患者。建议患者避免久坐少动的行为，根据患者兴趣并能坚持的选择体育锻炼方式，以防止肌少症增加骨骼肌质量。中华医学会的建议每天坚持中等量的30 min的有氧运动，每周5次；或者每天高强度有氧运动20 min，每周3次，同时做8～10组阻抗训练，每周2次。改善患者的饮食及运动方式需要包括临床营养师、运动康复师在内的多学科联合策略，同时鼓励患者积极参与至关重要。
2．药物治疗：
由于改变生活方式的可行性较低，因此优先考虑更直接有效的针对NAFLD药物。理想情况下，药物不应损害肝外器官，副作用应低，并且应有益于NAFLD。在我国广泛应用的双环醇、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、甘草酸二胺及熊去氧胆酸等针对肝损伤的药物安全性良好，其中部分药物已经有研究证实对药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病患者中取得了相对确切的疗效。建议根据患者肝损伤的类型、程度和药物的性能及价格选择一种保肝药，持续一年以上。对于ALT增高的患者，口服某种保肝药物6个月以后，若血清氨基转移酶仍无明显下降，可改用其他的保肝药物。
3．减重手术和肝移植：
除了改变生活方式和药物治疗的方法，手术还可以作为治疗患有肥胖症或HCC相关致死风险（包括心血管疾病和恶性肿瘤）的紧急NAFLD患者的有效方法。减重手术和肝移植是NAFLD患者的替代选择。减重手术是帮助肥胖患者减轻体重并降低与心血管疾病相关合并症风险的一种极好的方法。体质量指数(BMI)>35 kg/m2且患有严重合并症，例如心肌病和高血压的患者，建议进行减重手术。对于BMI处于30~34.9 kg/m2的轻度肥胖的患者，如果保守治疗不能有效地控制病情发展因素，也可考虑减重手术。有研究表明，减重手术可以改善甚至逆转脂肪变性、NASH和纤维化，而且这种改善不仅限于减重。胃旁路术是最成熟的减重手术之一，然而这种侵入性手术的并发症和不可避免的风险限制了其在普通患者中的进一步应用。有研究显示，NASH是继酒精性肝病之后的第二个肝移植主要指标，并且是女性进行肝移植的重要原因。然而，肝移植后NAFLD复发率高达50%，并且有很高的心血管并发症的风险，肝移植的成本高及肝源稀缺也限制肝移植的应用。
总之，战胜NAFLD仍然是一个巨大的挑战，在与NAFLD的斗争中应努力对患者进行早期的生活方式干预和多学科管理。努力寻找适合我国特色的NAFLD诊断和治疗模式，具有重要意义。
中华消化病与影像杂志（电子版）, 2019,9(6) 刘同亭.
来源：消化科空间
