大连自身免疫性肝病诊治困难重重,马雄教授带

2021-04-24 02:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

自身免疫性肝病诊治困难重重,马雄教授带您拨云见日



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近年来,自身免疫性肝病受到越来越多的关注,逐渐成为研究的新热点。自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)等,但由于缺乏特异性临床表现和实验室指标,使得疾病早期诊断和治疗面临诸多难题。针对这些问题,“消化界”邀请了上海交通大学医学院附属仁济医院的马雄教授,就“自身免疫性肝病诊疗难点”发表自己的观点。


 



疑似AIH且采用简化系统不能确诊的患者,应该如何诊断?


自身免疫性肝病(AILD)受到越来越多的重视,其中AIH、PBC是最主要的两个疾病,此外,还需要关注PSC及IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)这两个相对罕见的疾病。AILD漏诊较多,目前诊断的病例可能只是冰山一角,还有更多的病例需要去发现。


AILD最关键的是早诊早治。通过精准的诊断及恰当的治疗,能够显著改善患者病情,延长生存期。而基层医院在AILD早期诊断中发挥重要作用,因此,需要把更多知识推广到基层医院。AILD诊治专业性较强,诊断复杂,虽然不能要求所有基层医生都能掌握这些知识,但至少有这样的意识,在遇到疑似患者时,要尽快转诊,这是非常重要的。


AIH诊断无特异性指标,需结合自身抗体、免疫球蛋白G(IgG)、转氨酶及组织学检查综合诊断。马教授认为,目前有两个瓶颈限制了AIH的诊断和普及,一是自身抗体的检测以及医生对其的理解;二是肝脏穿刺(肝脏组织活检)的开展及病理科医生对疾病的认识。


目前AIH有两个积分诊断系统,一个是较早提出的综合诊断积分系统,另一个是2008年提出的简化积分系统。简化积分系统包括4个方面,转氨酶升高、IgG升高、肝组织学特点及排除肝炎病毒感染,每个方面有两分,达到6分及以上疑诊为AIH,7分及以上则确诊为AIH。但是,对于那些只有病理表现和排除病毒感染,以及抗体阴性的不典型AIH患者,使用简化标准进行诊断易漏诊。这种情况下,可以使用综合诊断积分系统,评分大于10分则疑诊为AIH,大于15分则确诊。如果诊断特别不确定,可考虑将患者转诊至专科医院或有经验的专家门诊进行诊断。马教授认为,在大多数情况下,积分系统都是有用的,可以使用,但不要被积分系统所限制。


对于在组织学上非常吻合AIH并出现慢性肝细胞损伤的患者,在非常谨慎的情况下,可以启用糖皮质激素的试验性治疗。在排除诸多因素依旧找不到病因,且肝脏炎症明显,出现界面炎、浆细胞浸润、玫瑰花样改变等一些特征性表现时,加用糖皮质激素,会显著改善肝功能。这也是诊断的一个方法,即从治疗反应进行诊断性治疗,可能部分患者的诊断可以明确。如果治疗疗效好,可以启用疗程为三年的标准化糖皮质激素治疗,可改善部分不典型AIH患者预后。


血清抗线粒体抗体( AMA) 阴性PBC患者的诊断和鉴别诊断如何进行?


PBC的诊断很大程度依赖于AMA。一般认为,在PBC患者中,AMA阳性的患者达到95%,只有5%~10%的患者可能表现为AMA阴性。在AMA阴性的情况下,特异性的抗核抗体,例如抗gp210及抗sp100抗体,具有补救诊断价值。


在马教授小组随访的3000多例PBC患者中,gp210阳性率达到48%。在典型的AMA阳性的PBC患者中,gp210阳性的患者病情更重、进展更快,且应答不良,因此,gp210可能具有预测预后的价值。在AMA阴性的患者中,如果gp210阳性,碱性磷酸酶高,甚至出现胆管炎,可考虑诊断为PBC。对于AMA阴性的患者,如果肝脏穿刺发现胆管周围炎、胆管炎等胆汁淤积表现,对于诊断非常关键。


如何预测PBC患者对熊去氧胆酸(UDCA)的治疗应答?


对于PBC预后,UDCA的应答非常关键。一般认为,如果患者对UDCA应答良好,则其预后与正常人没有区别。患者对UDCA的治疗应答,是很重要的预后预测因素!但是,有1/3的患者对UDCA应答不完全,需要开发更新的治疗药物,例如奥贝胆酸以及非诺贝特等,通过使用这些药物,可改善患者的生化应答。


如何判断患者对UDCA的治疗应答呢?比较通用的方法是使用巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准。巴黎Ⅰ标准可概括为321原则,即:UDCA治疗1年后,碱性磷酸酶(ALP)≤3倍正常值上限(ULN),谷草转氨酶(GGT)≤2×ULN,胆红素≤1×ULN。事实上,巴黎Ⅰ标准提出时间较早,指标相对宽松,后来研究者在巴黎Ⅰ标准的基础上提出了巴黎Ⅱ标准,认为ALP及GGT都应≤1.5×ULN,胆红素正常。治疗一年后,能达到这类标准的患者,大部分预后良好。


近年来,英国PBC小组及全球PBC小组,分别推出了UK PBC积分系统以及global PBC积分系统。在2017年,马教授小组使用这两个积分系统,对300例PBC患者在5年、10年及15年发生不良事件进行预测,发现这两个系统比巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准具有更高的预测价值。


UDCA应答不佳的PBC患者,应该如何治疗?


首先,UDCA 13~15 mg/(kg.d)足量长期使用是PBC的标准治疗,但是转诊到马教授门诊的患者中,大部分患者UDCA使用剂量不足,因此,判断应答并不准确。对于这类患者,马教授建议先尝试足量治疗一段时间观察疗效。如果应答良好,则采用UDCA单药治疗。


在治疗过程中,有1/3的患者对UDCA治疗应答不完全。对于这类患者,首先要判断应答不完全的原因。对于患有重叠综合征的患者,如果出现转氨酶和IgG的明显升高,组织学显示中度及以上界面炎,可加用糖皮质激素;如果出现严重的炎症反应,可加用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等联合治疗。对于未合并重叠综合征的UDCA应答不佳患者,推测其胆管损伤严重或出现胆管缺失,影响对UDCA的应答。


对于UDCA治疗应答不完全的患者,如果出现胆汁淤积表现,可以选择老药新用的贝特类药。该类药物是一类过氧化物酶体增殖体激活受体-α(PPAR-α)激动剂药物,也是降血脂药物。其中,苯扎贝特和非诺贝特能够较好地改善胆汁淤积情况下的ALP和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高。在使用这类药物后,转氨酶会有一过性升高,需要加强监测,长期观察。如果使用后ALP能够恢复到正常范围,可以继续维持治疗。


将来有哪些新药可用于PBC治疗?


新药方面,FXR激动剂奥贝胆酸在西方使用广泛,能够较为显著地缓解ALP升高。但奥贝胆酸可导致明显的瘙痒发生,且价格昂贵,影响了药物的推广使用。此外,成纤维细胞生长因子19(FGF19)模拟剂及回肠顶端Na+/胆汁酸联合转运体(ASBT)抑制剂也在研究开发中,期待更新的药物出现。


马教授小组发现,作为一种阴离子交换树脂,考来烯胺(消胆胺)能够把胆汁络合排出体外。对于疾病进展期或伴有黄疸的患者,发现考来烯胺能够降低胆红素水平,缓解患者体内的疏水性胆汁酸。马教授表示,希望这些研究能够早日和大家见面。


肠道菌群在PBC发病机制中发挥怎样的作用?


近年来,马教授团队从遗传和环境因素方面,对中国人群的PBC进行了一些研究探索。他们对2000余例患者进行全基因组关联分析,发现了15个遗传位点与PBC发病相关联,其中6个遗传易感位点是在全球首次发现,包括IL-21及IL-21受体、CTLA-4及IL-16等,这些位点都跟B细胞和T细胞激活相关。此外,马教授团队还发现肺炎克雷伯菌(Klebsiella)也参与了PSC中细菌的移位。克雷伯菌通过在肠黏膜打孔,迁移到肠系膜淋巴结,进而影响局部的肠道黏膜反应,导致肝内炎症加重。马教授团队期望将治疗前移到肠道黏膜屏障,通过对肠道菌群进行干预,缓解肝内的天然免疫反应,达到“肝病肠治”的目标。


关于PSC的诊治,您有哪些经验可以分享?


PSC是一个长期被忽视的疾病。在马教授团队随访的患者中,AIH患者有1000多例,PBC患者4000多例,PSC患者只有200多例。虽然PSC的流行率相对较低,但马教授认为,目前发现的病例数远远低于真正的流行率。事实上,由于PSC的诊断复杂,缺乏早期的诊断方法,需要通过磁共振胰胆管成像(MRCP)检查出现明显狭窄时,才意识到PSC的存在,而此时患者往往已出现肝硬化,这对后面的干预带来很大影响。此外,PSC发展到进展期,出现胆管狭窄和明显的胆汁淤积,预后较差,且发生胆管细胞癌及结肠癌的几率较高。因此,马教授呼吁国内应加强对PSC的重视程度,早诊早治及监测非常关键。


PSC和炎症性肠病关联密切。在PSC患者中,可能有50%的患者会发生溃疡性结肠炎(UC),而在UC患者中,有5%的患者会出现PSC,因此PSC疾病是研究“肠肝对话”非常好的模型。


对于PSC的治疗,目前认为UDCA疗效不确切。但马教授认为,对于PSC早期患者,UDCA仍然具有较好的疗效。有1/3的PSC患者可能合并AIH,对于这类患者,可使用糖皮质激素及免疫制剂联合治疗,可改善患者的肝内炎症和生化指标,但长期预后还有待观察。PSC合并AIH的患者中,青年男性较为多见,导致患者劳动力丧失,严重影响生活质量,需要加大关注力度。


对于出现显著狭窄的PSC患者,如果胆总管直径在1.5 mm以下,或肝管直径在1 mm以下,会引起上游胆管中胆汁的显著淤积和胆管扩张。此时应结合内镜干预,例如气囊扩张和短暂性的支架植入。最近的研究发现,气囊扩张的干预疗效并不比短期支架差,因为气囊扩张不需要切开放支架,因此能够保留患者的十二指肠括约肌功能,且能预防后续细菌性胆管炎的发生。马教授建议,对于该类患者,最好采用气囊扩张,而不是放支架。


气囊扩张和UDCA联合治疗,能够部分缓解患者的症状。如果患者出现失代偿期表现,则需要密切监测胆管癌(CCA)的发生。CCA的早期发现非常困难,CA19-9虽然能够帮助诊断,但敏感性较低。因此,马教授认为,对于CCA的监测,除了早期关注,可通过内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、活检或荧光原位杂交(FISH)等手段进行早期诊断。当患者出现严重并发症或CCA,可考虑肝移植。


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