大连自身免疫性肝病诊治困难重重，马雄教授带

近年来，自身免疫性肝病受到越来越多的关注，逐渐成为研究的新热点。自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）等，但由于缺乏特异性临床表现和实验室指标，使得疾病早期诊断和治疗面临诸多难题。针对这些问题，“消化界”邀请了上海交通大学医学院附属仁济医院的马雄教授，就“自身免疫性肝病诊疗难点”发表自己的观点。

自身免疫性肝病（AILD）受到越来越多的重视，其中AIH、PBC是最主要的两个疾病，此外，还需要关注PSC及IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）这两个相对罕见的疾病。AILD漏诊较多，目前诊断的病例可能只是冰山一角，还有更多的病例需要去发现。

AILD最关键的是早诊早治。通过精准的诊断及恰当的治疗，能够显著改善患者病情，延长生存期。而基层医院在AILD早期诊断中发挥重要作用，因此，需要把更多知识推广到基层医院。AILD诊治专业性较强，诊断复杂，虽然不能要求所有基层医生都能掌握这些知识，但至少有这样的意识，在遇到疑似患者时，要尽快转诊，这是非常重要的。

AIH诊断无特异性指标，需结合自身抗体、免疫球蛋白G（IgG）、转氨酶及组织学检查综合诊断。马教授认为，目前有两个瓶颈限制了AIH的诊断和普及，一是自身抗体的检测以及医生对其的理解；二是肝脏穿刺（肝脏组织活检）的开展及病理科医生对疾病的认识。

目前AIH有两个积分诊断系统，一个是较早提出的综合诊断积分系统，另一个是2008年提出的简化积分系统。简化积分系统包括4个方面，转氨酶升高、IgG升高、肝组织学特点及排除肝炎病毒感染，每个方面有两分，达到6分及以上疑诊为AIH，7分及以上则确诊为AIH。但是，对于那些只有病理表现和排除病毒感染，以及抗体阴性的不典型AIH患者，使用简化标准进行诊断易漏诊。这种情况下，可以使用综合诊断积分系统，评分大于10分则疑诊为AIH，大于15分则确诊。如果诊断特别不确定，可考虑将患者转诊至专科医院或有经验的专家门诊进行诊断。马教授认为，在大多数情况下，积分系统都是有用的，可以使用，但不要被积分系统所限制。

对于在组织学上非常吻合AIH并出现慢性肝细胞损伤的患者，在非常谨慎的情况下，可以启用糖皮质激素的试验性治疗。在排除诸多因素依旧找不到病因，且肝脏炎症明显，出现界面炎、浆细胞浸润、玫瑰花样改变等一些特征性表现时，加用糖皮质激素，会显著改善肝功能。这也是诊断的一个方法，即从治疗反应进行诊断性治疗，可能部分患者的诊断可以明确。如果治疗疗效好，可以启用疗程为三年的标准化糖皮质激素治疗，可改善部分不典型AIH患者预后。

PBC的诊断很大程度依赖于AMA。一般认为，在PBC患者中，AMA阳性的患者达到95%，只有5%~10%的患者可能表现为AMA阴性。在AMA阴性的情况下，特异性的抗核抗体，例如抗gp210及抗sp100抗体，具有补救诊断价值。

在马教授小组随访的3000多例PBC患者中，gp210阳性率达到48%。在典型的AMA阳性的PBC患者中，gp210阳性的患者病情更重、进展更快，且应答不良，因此，gp210可能具有预测预后的价值。在AMA阴性的患者中，如果gp210阳性，碱性磷酸酶高，甚至出现胆管炎，可考虑诊断为PBC。对于AMA阴性的患者，如果肝脏穿刺发现胆管周围炎、胆管炎等胆汁淤积表现，对于诊断非常关键。

对于PBC预后，UDCA的应答非常关键。一般认为，如果患者对UDCA应答良好，则其预后与正常人没有区别。患者对UDCA的治疗应答，是很重要的预后预测因素！但是，有1/3的患者对UDCA应答不完全，需要开发更新的治疗药物，例如奥贝胆酸以及非诺贝特等，通过使用这些药物，可改善患者的生化应答。

如何判断患者对UDCA的治疗应答呢？比较通用的方法是使用巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准。巴黎Ⅰ标准可概括为321原则，即：UDCA治疗１年后，碱性磷酸酶（ALP）≤３倍正常值上限（ULN），谷草转氨酶（GGT）≤2×ULN，胆红素≤1×ULN。事实上，巴黎Ⅰ标准提出时间较早，指标相对宽松，后来研究者在巴黎Ⅰ标准的基础上提出了巴黎Ⅱ标准，认为ALP及GGT都应≤1.5×ULN，胆红素正常。治疗一年后，能达到这类标准的患者，大部分预后良好。

近年来，英国PBC小组及全球PBC小组，分别推出了UK PBC积分系统以及global PBC积分系统。在2017年，马教授小组使用这两个积分系统，对300例PBC患者在5年、10年及15年发生不良事件进行预测，发现这两个系统比巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准具有更高的预测价值。

首先，UDCA 13~15 mg/（kg.d）足量长期使用是PBC的标准治疗，但是转诊到马教授门诊的患者中，大部分患者UDCA使用剂量不足，因此，判断应答并不准确。对于这类患者，马教授建议先尝试足量治疗一段时间观察疗效。如果应答良好，则采用UDCA单药治疗。

在治疗过程中，有1/3的患者对UDCA治疗应答不完全。对于这类患者，首先要判断应答不完全的原因。对于患有重叠综合征的患者，如果出现转氨酶和IgG的明显升高，组织学显示中度及以上界面炎，可加用糖皮质激素；如果出现严重的炎症反应，可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等联合治疗。对于未合并重叠综合征的UDCA应答不佳患者，推测其胆管损伤严重或出现胆管缺失，影响对UDCA的应答。

对于UDCA治疗应答不完全的患者，如果出现胆汁淤积表现，可以选择老药新用的贝特类药。该类药物是一类过氧化物酶体增殖体激活受体-α（PPAR-α）激动剂药物，也是降血脂药物。其中，苯扎贝特和非诺贝特能够较好地改善胆汁淤积情况下的ALP和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高。在使用这类药物后，转氨酶会有一过性升高，需要加强监测，长期观察。如果使用后ALP能够恢复到正常范围，可以继续维持治疗。

新药方面，FXR激动剂奥贝胆酸在西方使用广泛，能够较为显著地缓解ALP升高。但奥贝胆酸可导致明显的瘙痒发生，且价格昂贵，影响了药物的推广使用。此外，成纤维细胞生长因子19（FGF19）模拟剂及回肠顶端Na⁺/胆汁酸联合转运体（ASBT）抑制剂也在研究开发中，期待更新的药物出现。

马教授小组发现，作为一种阴离子交换树脂，考来烯胺（消胆胺）能够把胆汁络合排出体外。对于疾病进展期或伴有黄疸的患者，发现考来烯胺能够降低胆红素水平，缓解患者体内的疏水性胆汁酸。马教授表示，希望这些研究能够早日和大家见面。

近年来，马教授团队从遗传和环境因素方面，对中国人群的PBC进行了一些研究探索。他们对2000余例患者进行全基因组关联分析，发现了15个遗传位点与PBC发病相关联，其中6个遗传易感位点是在全球首次发现，包括IL-21及IL-21受体、CTLA-4及IL-16等，这些位点都跟B细胞和T细胞激活相关。此外，马教授团队还发现肺炎克雷伯菌（Klebsiella）也参与了PSC中细菌的移位。克雷伯菌通过在肠黏膜打孔，迁移到肠系膜淋巴结，进而影响局部的肠道黏膜反应，导致肝内炎症加重。马教授团队期望将治疗前移到肠道黏膜屏障，通过对肠道菌群进行干预，缓解肝内的天然免疫反应，达到“肝病肠治”的目标。

PSC是一个长期被忽视的疾病。在马教授团队随访的患者中，AIH患者有1000多例，PBC患者4000多例，PSC患者只有200多例。虽然PSC的流行率相对较低，但马教授认为，目前发现的病例数远远低于真正的流行率。事实上，由于PSC的诊断复杂，缺乏早期的诊断方法，需要通过磁共振胰胆管成像（MRCP）检查出现明显狭窄时，才意识到PSC的存在，而此时患者往往已出现肝硬化，这对后面的干预带来很大影响。此外，PSC发展到进展期，出现胆管狭窄和明显的胆汁淤积，预后较差，且发生胆管细胞癌及结肠癌的几率较高。因此，马教授呼吁国内应加强对PSC的重视程度，早诊早治及监测非常关键。

PSC和炎症性肠病关联密切。在PSC患者中，可能有50%的患者会发生溃疡性结肠炎（UC），而在UC患者中，有5%的患者会出现PSC，因此PSC疾病是研究“肠肝对话”非常好的模型。

对于PSC的治疗，目前认为UDCA疗效不确切。但马教授认为，对于PSC早期患者，UDCA仍然具有较好的疗效。有1/3的PSC患者可能合并AIH，对于这类患者，可使用糖皮质激素及免疫制剂联合治疗，可改善患者的肝内炎症和生化指标，但长期预后还有待观察。PSC合并AIH的患者中，青年男性较为多见，导致患者劳动力丧失，严重影响生活质量，需要加大关注力度。

对于出现显著狭窄的PSC患者，如果胆总管直径在1.5 mm以下，或肝管直径在1 mm以下，会引起上游胆管中胆汁的显著淤积和胆管扩张。此时应结合内镜干预，例如气囊扩张和短暂性的支架植入。最近的研究发现，气囊扩张的干预疗效并不比短期支架差，因为气囊扩张不需要切开放支架，因此能够保留患者的十二指肠括约肌功能，且能预防后续细菌性胆管炎的发生。马教授建议，对于该类患者，最好采用气囊扩张，而不是放支架。

气囊扩张和UDCA联合治疗，能够部分缓解患者的症状。如果患者出现失代偿期表现，则需要密切监测胆管癌（CCA）的发生。CCA的早期发现非常困难，CA19-9虽然能够帮助诊断，但敏感性较低。因此，马教授认为，对于CCA的监测，除了早期关注，可通过内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、活检或荧光原位杂交（FISH）等手段进行早期诊断。当患者出现严重并发症或CCA，可考虑肝移植。