大连利福昔明：从普通抗菌药到益生元的发展史

2021-05-18 03:30 来源：未知【我要咨询】【我要预约】编辑：admin

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利福昔明：从普通抗菌药到益生元的发展史

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利福昔明是利福霉素衍生物，自发现以来，作为一种广谱抗菌药物被人们所熟知。本文将从利福昔明的问世出发，从最初作为广谱抗菌药物，到肠道微环境调节剂，对利福昔明在肠道细菌相关疾病中的研究进展进行综述，从而帮助大家认识到利福昔明的本质是一种肠道微生态调节剂，有望在临床发挥更广泛的应用价值。

一、概述

利福昔明是一种肠道抗生素，为利福霉素SV的半合成衍生物，通过结合到DNA依赖的RNA聚合酶β亚基位点上进而抑制细菌DNA合成，对多种革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性^[1]。Jiang等的研究^[2]发现，旅行腹泻患者口服利福昔明(800 mg/d × 3d)后，在粪便中的利福昔明浓度非常高，平均为7961 μg/g，说明利福昔明主要经粪便排泄。

利福昔明于1987年作为抗感染性腹泻药物在意大利上市，之后在国外被广泛应用于各种胃肠道疾病，2004年获批在我国应用^[3]。目前已有大量关于利福昔明在普通细菌感染性腹泻^[4,5]、旅行者腹泻^[6,7]和艰难梭菌相关腹泻^[8]患者中的研究，证实其能够提高疾病恢复速度和恢复程度，消除相关病原菌，且不良反应少。

2012年8月1日，《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令84号）根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物按照非限制使用、限制使用及特殊使用三级管理，利福昔明被纳入限制类抗菌药^[9]。

二、利福昔明的药理学特征

抗菌活性

利福昔明具有广谱抗菌活性，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌以及需氧菌和厌氧菌（包括产氨菌属）均有抗菌作用。体外研究显示，利福昔明对大肠杆菌、志贺菌属和沙门菌属，以及艰难梭菌等肠道病原体表现出良好的抗菌活性^[10]。

耐药性

抗生素耐药细菌的流行情况和后果日渐引起人们的关注，尤其是在长期抗生素治疗后。细菌耐药基因可由染色体或质粒介导，通过多种生化机制使细菌抵御抗生素的抑制或杀菌作用。

与其他全身吸收的抗感染药物不同，利福昔明口服后在胃肠道内的吸收率很低，从而减少了抗生素耐药性的产生^[11]。与目前临床上使用的各类抗生素（主要为质粒编码的抗生素耐药性）不同，利福昔明产生耐药性的主要原因是药物靶点（即DNA依赖性RNA聚合酶）编码基因的染色体发生了改变。在DNA复制阶段，染色体突变诱导的抗生素耐药性会直接传递给细菌后代，而质粒介导的耐药性可迅速在细菌种属内和种属间广泛传播。因此，利福昔明不存在细菌间交叉耐药这一主要风险。

此外，利福昔明在体外亚抑菌浓度下可降低敏感和耐药菌株的活力和毒性，还可减少（>99%）质粒从供体细菌向受体细菌 [产肠毒素型大肠杆菌（ETEC）、金黄色葡萄球菌、摩氏摩根菌、弗劳地枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌和克雷伯肺炎杆菌] 的转移，即使在耐药细菌中也是如此。这表明当体内病原菌暴露于亚MIC的药物后，其生理功能受损，或基因毒性和抗生素耐药性的表达不充分^[12]。

三、利福昔明在抗感染领域的变迁：不仅仅是一种肠道抗菌药

与其他肠道抗生素不同，利福昔明对肠道正常菌群杀伤作用小^[13]。Brigidi等^[14]进行的一项临床试验分析了利福昔明对溃疡性结肠炎（UC）患者肠道菌群的影响。患者服用利福昔明 1800 mg/d治疗3个疗程（每疗程10天，间隔25天洗脱期），在每疗程开始及结束时收集大便样本进行微生物检测，结果显示，洗脱期后肠道微生物恢复至原始状态，表明利福昔明对肠道微生态几乎无影响。研究发现，在感染性腹泻病例中，即使病原体未完全清除的情况下，患者也能获得痊愈。说明利福昔明的活性不仅限于抗菌，而同时也具有某些肠道以外的作用^[15]。

抗炎

利福昔明是一种小肠特异性人孕烷X受体（PXR）激动剂。PXR是一种核受体，主要功能是感知外源性有毒物质，并在检测到此类物质时上调相关蛋白的表达，从而发挥解毒作用并将有毒物质从体内清除。许多内源和外源化合物（包括利福昔明）均可激活PXR，从而抑制多种促炎性细胞因子（IL-10，IL-1β，TNF-α等）的生成^[15]。在caco-2细胞中，利福昔明可通过孕PXR抑制TLR4/MyD88/NF-κB，进而抑制炎症^[16]。

最低抑菌浓度下，利福昔明使炎性反应过程中细胞外基质蛋白和白细胞介素（IL-8）表达下调，并减少中性粒细胞的浸润^[17]。利福昔明还可降低感染后sCD14、TNFR1等炎症因子的生成^[18]。

降低细菌毒力因子的表达^[19]

毒力因子是病原菌合成的一类分子，可使微生物产生致病性，还可促进微生物在宿主体内定植（黏附素、侵袭素和抗吞噬因子）或对宿主造成损害（毒素、溶血素和蛋白酶）。

利福昔明在低于抑菌浓度的水平下可改变大肠杆菌和宋内痢疾杆菌的毒力。在最低抑菌浓度下，利福昔明可降低热稳定性和热不稳定性肠毒素、表面黏附因子等产肠毒素大肠杆菌毒力因子的表达¹⁷。此外，即使产生耐药性，利福昔明仍可引起细菌形态学变化、减少质粒转移并减弱细菌活力和毒力，表明利福昔明可抑制病原菌毒力表达^[2,12]。

预防细菌黏附于肠黏膜

利福昔明可能会改变宿主细胞与病原菌之间的相互作用，减少细菌的黏膜黏附^[20]。利福昔明可能直接或间接介导Hep-2细胞改变，进而降低肠道聚集性大肠杆菌对Hep-2细胞的黏附^[15]。Hoffman等^[21]认为利福昔明能够降低小肠细菌过度增长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）患者的肠道通透性，抑制细菌穿透黏膜，进而稳定肠道菌群。

改变结肠菌群定植，预防细菌移位

正常生理状态下，肠道微生物定植在肠道外部松动的黏液层，当炎症性肠病或其他肠道疾病时，肠道微生物及其代谢产物可以透过肠黏膜进入门静脉，并向远处器官移位，引起黏膜下层免疫细胞异常激活，炎症介质释放，肠道致病菌通过分泌蛋白酶分解紧密连接蛋白以及改变细胞骨架从而引起肠道通透性增加^[22]。

有研究发现，利福昔明可诱导细胞色素P450 3A4 同功酶代谢，改变结肠菌群的定植情况^[23]。Maccaferri等^[24]进行的一项体外实验研究表明，利福昔明可增加双歧杆菌、奇异菌属的浓度，Xu等^[25]的研究在对服用利福昔明的患者肠道内菌群进行分析时，发现患者上消化道内的粪便大肠菌群浓度有所下降，乳酸菌和双歧杆菌等益生菌的浓度有所增加，结肠内的变形菌门也有所减少，说明利福昔明具有益生元效应。

四、利福昔明在肠道菌群相关疾病中的应用

肠易激综合征（IBS）

IBS的病因复杂，可能与结肠动力障碍、内脏高敏感性、脑肠轴功能异常、炎症、免疫因素、肠道菌群失调、饮食因素、肠内分泌细胞等均有关^[26]。越来越多的流行病学和临床资料表明，肠道微生态失平衡与IBS的关系密切。IBS患者肠道菌群构成、数量与健康人群有显著区别^[27]，大肠埃希菌过度繁殖，而双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌明显减少^[28]。Zhang等^[29]发现，当出现消化系功能性疾病时，会引起不同程度的SIBO。此外，肠道菌群的失调可延缓肠道黏膜上皮的增生、增加肠道黏膜通透性、减少肠黏膜黏液形成，破坏肠道黏膜的屏障功能，肠道黏膜通透性增加^[30]。

一项Meta分析通过对 7 项高质量随机对照安慰剂试验进行研究，结果提示微生态制剂能够有效改善肠易激综合征患者的症状^[31]。

2015年美国食品药品监管局（FDA）批准利福昔明用于治疗腹泻型IBS（diarrhea predominant IBS，IBS-D）。Sharara等进行的一项随机双盲安慰剂对照研究发现，利福昔明对包括IBS在内的功能性腹胀患者有明显疗效^[32]。Soldi等^[33]的研究中，15例非便秘型IBS受试者连续14天接受550 mg利福昔明TID治疗。粪便分析表明，虽然利福昔明治疗能有效缓解IBS症状并使乳果糖氢呼气试验的结果恢复正常，但受试者肠道内微生物群的总体构成并未受到影响；部分受试者的菌群发生重组（潜在的有害菌如梭菌等减少，而另一种具有抗炎作用的普氏粪杆菌似乎有所增加），并呈现出多样性增加趋势。

炎症性肠病

IBD 是一种病因和发病机制尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）。

研究表明，肠道菌群在诱导和维持IBD 的肠道炎症方面具有重要作用^[34]。IBD患者的粪便和肠道黏膜菌群组成与正常人有显著不同。正常肠道组织中，菌群的多样性较高，优势菌群占到了全部菌群的90%，而在IBD患者中，致病菌的比例较高，占近30%。致病菌可直接侵袭、损伤肠上皮细胞，还可分泌肠毒素使肠上皮通透性增高，分泌免疫抑制性蛋白，导致黏膜免疫失调。某些过度生长的细菌影响肠上皮细胞的能量代谢，导致上皮细胞损伤^[35]。

利福昔明不仅可以调节IBD 患者的肠道菌群，而且可以促进其肠道上皮内PXR 的表达，从而具有抑制肠道炎症反应，促进肠道上皮修复的作用^[36]。体外数据表明利福昔明介导上皮细胞的生理变化并减少细菌黏附和内摄作用。在实验性结肠炎模型中，利福昔明通过激活孕烷X受体（抑制核因子-κB介导的炎症介质，诱导解毒基因，如多药耐药基因1和细胞色素P450 3A4），拮抗肿瘤坏死因子-α对肠上皮细胞的影响。利福昔明也抑制细菌移位至肠系膜淋巴结^[37]。

Prantera等^[38]的一项多中心、随机、双盲试验研究纳入402例中度活动性CD患者，分别给予利福昔明400 mg、800 mg、1200 mg，2次/d，治疗12周。治疗结果显示，800 mg剂量组CD患者缓解率为62%（61/98），与安慰剂组（43%）相比具有显著差异（P=0.005），且副作用低。

结肠憩室病

结肠憩室病是一种常见的疾病，特点是症状反复发作及出现并发症，对于无并发症的疾病，治疗目的是缓解症状性疾病患者的症状，及预防炎症和重大并发症。研究发现，结肠憩室病可能与肠道微生物群的改变导致的慢性炎症有关^[39]。60%的急性憩室炎患者存在SIBO^[40]。

利福昔明可能通过改变肠道微生物群来控制症状和预防慢性憩室疾病的复发。Latella等人在无并发症的憩室病患者（968例）中开展了一项大规模研究，结果表明第12个月时纤维素（葡甘露聚糖）+ 利福昔明组和葡甘露聚糖单药治疗组中无症状患者分别占56.5%和29.2%（P<0.001）。此外，两组中并发症（憩室炎和直肠出血）发生率分别为1.34%和3.22%（P<0.05）^[41]。Bianco等选择了4项前瞻性随机研究（包括1660名结肠憩室病患者）进行荟萃分析发现，在有症状无并发症的憩室病中，利福昔明加纤维补充剂治疗可有效缓解症状并在1年内预防并发症^[42]。与单用纤维素治疗相比，联合利福昔明可将疗效提高30%^[43]。

肝性脑病

肝性脑病（HE）是临床上常见的一种以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征，其临床表现可从亚临床改变，如轻微肝性脑病（MHE），进展到明显昏迷。研究证实，肠道微生物及有害副产物如氨、吲哚、羟吲哚和内毒素参与HE的发生发展，尤其肠-肝-脑轴功能失调在HE的疾病进展中处于核心环节。肠道微生态系统失调的患者由于肠蠕动功能减弱，降低了肠道清除能力，加之肝硬化患者门静脉高压性肠病所致肠黏膜淤血水肿，均可引起肠道菌群失调，分泌的尿素酶及氨基酸氧化酶增加，导致肠道氨的产生和吸收增多^[44]。

Dae J Kang等^[45]的一项动物研究发现，利福昔明可在不改变肠道微生物数量的情况下，调节肠道谷氨酰胺酶表达，降低血氨水平和肠道炎性因子水平，从而使轻微肝性脑病患者获益。2016年，Bajaj等^[46]对利福昔明治疗肝性脑病和肝硬化其他并发症的潜在机制进行系统评价。利福昔明可显著提高轻微HE患者长链脂肪酸和碳水化合物代谢中间体的血清含量。利福昔明也会对血清促炎性细胞因子和粪便次级胆汁酸水平产生有利影响。

2005年美国FDA批准利福昔明用于HE的治疗。与此同时，国内外学者进行了大量关于利福昔明治疗HE的研究，结果显示利福昔明可以减少肝硬化患者门脉高压并发症发展的风险^[47]，显著改善肝硬化和复发性HE患者的健康相关的生活质量^[48]，有效缓解HE^[49]，减少复发^[50,51]，降低住院率和住院时间^[52,53]，进而降低并发症的发生率，延长患者生存期^[54]。

五、总结与展望

综合以上特点，与利福昔明治疗相关的肠道益生菌的增加，以及利福昔明额外的特性和局部作用，合理支持该分子的重新分类：该分子不仅可被定义为抗生素，还可被定义为具有“益生性”，即一种肠道生态系统的正向调节剂^[55]。利福昔明的这种“益生性”在不同的胃肠疾病患者（肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎）以及与肠道微生态相关的疾病患者中都被观测到，体现了利福昔明不同于其他肠道抗生素的独特价值。随着对肠道菌群及其相关疾病认识的不断深入，利福昔明作为一种肠道菌群调节剂，将在临床中发挥出更广泛的应用价值。

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