大连重症急性胰腺炎相关肾损伤的发病机制和诊

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见急症，尤其重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)起病凶险、病程复杂、病死率高，并发症涉及全身脏器。SAP胰腺外器官损伤中肾功能损伤发生率仅次于循环障碍和肺功能障碍，且急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是SAP常见死亡原因之一，发展至急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)后病死率高达80%，出现ARF后其他脏器衰竭发生率也明显上升，这已经成为SAP诊治中面临的重大问题和挑战。现结合复旦大学附属中山医院临床实践和近期的研究进展对SAP相关AKI的发病机制和诊疗策略进行综述。

SAP相关AKI的发病机制仍未完全阐明，目前研究认为主要与有效循环血量不足、血流动力学异常、微循环障碍、炎症介质等因素相关。

①肾素-血管紧张素系统。SAP时肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)水平升高，肾血管阻力增加，血流量减少，肾脏滤过和吸收能力下降，肾皮质、肾髓质微循环障碍。同时，胰腺组织局部存在完整而独立的肾素-血管紧张素系统。

②胰源性肾毒素。SAP时激肽释放酶-激肽系统激活，释放大量消化酶，损伤肾血管，增加血管通透性，导致肾血管出血、血栓形成和循环障碍；同时消化酶促进微循环障碍，加重肾脏缺血、缺氧。

③内皮素和一氧化氮。内皮素是强烈的缩血管活性肽，可导致肾小球的入球小动脉和出球小动脉收缩，血液中高浓度内皮素-1参与SAP相关性肾损伤的发生。一氧化氮和一氧化氮合酶在肾缺血、缺氧引起肾功能损害的过程中对肾脏起保护作用，但大量的一氧化氮又能导致低血压、低灌注，有自由基损伤作用。

④血栓素A2和前列环素。血栓素A₂造成微循环障碍，导致肾脏组织缺血、缺氧和坏死。有研究发现，SAP时血浆和肾组织中血栓素A₂水平明显升高，与肾损害的严重程度呈正相关。前列环素能扩张血管，增加肾脏血流量和肾小球滤过率，SAP动物模型应用前列环素类似物和血栓素A₂合成抑制剂能减轻肾脏组织的病理改变。

SAP相关AKI时体内白细胞过度激活产生炎症级联反应，肾系膜细胞和肾小管上皮细胞分泌多种前炎症因子，同时机体也释放抗炎因子。SAP持续发展和形成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，不仅与炎症递质过度表达和分泌有关，而且与机体产生内源性抑制物不足有关；这些物质相互关联，共同参与SAP相关AKI的发生、发展。TNF-α是SAP时最早出现并起关键作用的细胞因子，其诱导产生的IL-6和IL-1β促进内皮素-1合成，收缩肾血管，同时下调血栓调节蛋白活性，加重肾缺血缺氧和血栓形成，还能释放大量一氧化氮和氧自由基直接损伤肾组织。NF-κB在SAP相关AKI中也起重要作用，与TNF-α、IL-6等共同引起炎症级联反应，同时肾脏内NF-κB的激活可促进细胞间黏附分子-1的表达，导致中性粒细胞向肾脏聚集，引起直接肾毒性作用。

SAP时大量组织液和炎性渗出液进入第三间隙导致低血容量，酸中毒引起高钾血症和水电解质酸碱平衡紊乱，使肾血管收缩、肾组织缺血缺氧，加重肾脏损害；同时，SAP相关的胰周炎性渗出、腹腔间隔室综合征对AKI也起到重要作用。此外，高三酰甘油血症相关胰腺炎患者AKI发生率更高，高三酰甘油血症是AP早期发生AKI的独立危险因素。肥胖也会增加SAP相关AKI等不良后果的风险，近期体外研究表明不饱和脂肪酸具有促炎作用，释放细胞内钙，抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ，并引起组织坏死。

SAP相关AKI的发生率为10%～42%，多发生于SAP病程的前2周。SAP相关AKI主要表现为少尿和(或)无尿、血尿素氮和(或)肌酐升高、高尿酸血症、电解质紊乱、等渗尿、管型尿等。改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)2012年制定了统一的AKI诊断和分期标准，旨在于识别和及早干预肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段。目前常用的诊断标准主要依据2013年KDIGO标准：血肌酐升高绝对值>0.3mg/dL(即>25μmol/L)；或血肌酐水平比基础值升高>50%；或尿量减少(尿量<0.5mL/kg)，时间超过6h。根据肌酐和尿量来进行分期，分为1、2、3期。SAP相关AKI的分期越高，预后越差，当前指南上将血肌酐≥171μmol/L诊断为SAP相关AKI，但其实这已经偏晚，研究其他可用于临床实践且更为敏感的GFR标志物有助于早期诊断AKI，从而改善预后。

AKI相关生物学标志物的研究涉及许多方面，如胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关蛋白、肾损伤分子1、尿细胞因子、尿肝脂肪酸结合蛋白、尿胰岛素样生长因子结合蛋白7、基质蛋白金属酶组织抑制剂-2、巢蛋白、热休克蛋白、血管生成素-2等的动态变化能更及时地提示早期AKI。近期研究表明，血清降钙素原可预测AP患者AKI的发展，也可用于AKI预后的动态评价，其预测价值优于CRP、IL-6和血清淀粉样蛋白A。中性粒细胞与淋巴细胞比值与AP病情的严重程度和病程中肾脏功能的损伤密切相关，对SAP相关AKI的诊断具有较高效能。此外，基于CT的影像学评价在SAP相关AKI的诊断中也具有一定价值。一项研究发现在CT指数中，EPIC评分与急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ评分和Ranson评分具有良好相关性，能较好地预测SAP相关AKI；另有研究提示改良的肾缘分级(MRRG评分)与SAP相关AKI的发生和病死率密切相关，肾旁后间隙受累是SAP相关AKI的不良预后因素。

既往研究显示，SAP相关AKI的危险因素有血尿素氮、年龄、休克、乙醇、慢性疾病史、心力衰竭、造血系统衰竭等；SAP合并AKI时病死率会明显增高，病死率增高的危险因素包括肾脏疾病既往史、低氧血症、急性冠状动脉综合征、MODS等。

SAP急性期病死率高，通常伴有脏器功能衰竭，最易受累的脏器系统依次是循环系统、呼吸系统和肾脏，因此治疗的重点是保护上述脏器功能。目前还没有针对SAP相关的脏器功能衰竭的特效药物，近期发表在Nature Medicine杂志上的研究发现，色氨酸代谢的关键酶犬尿酸-3-单加氧酶是SAP相关MODS发病机制的核心因素；动物实验证实其抑制剂GSK180对SAP相关MODS具有良好的保护作用，但该研究成果的转化仍有待漫长的临床验证。此外，越来越多的临床前和临床研究证据支持硬膜外镇痛对AP的有益作用，如增加肠屏障功能，改善胰腺和肾脏灌注，降低肝损伤和炎症反应，降低病死率，相关多中心随机对照试验正在进行中。

在SAP相关AKI的临床治疗过程中，除了针对SAP本身的处理以外，早期液体复苏和维持水和电解质平衡对肾脏的保护作用十分重要，同时针对全身炎症反应综合征的治疗，如乌司他丁、中药复方制剂等，能够减少促炎介质释放，提高抑炎介质水平，避免瀑布样级联反应，降低AKI的风险。早期肠内营养对于维护重症患者的肠道功能、预防感染具有重要作用，能有效降低AKI的风险。此外，腹腔高压和(或)腹腔间隔室综合征的监测与处理也能够改善AKI的预后。

对于SAP相关AKI的患者，除以上治疗措施外，肾脏替代治疗是最重要的临床治疗策略。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的时机、剂量与模式选择与其他原因所致AKI的治疗原则相似。开始CRRT的绝对适应证包括：①顽固性高钾血症(血钾>6.5mmol/L)；②严重代谢性酸中毒(pH值<7.15)；③对利尿剂无反应且引起器官功能障碍的液体超负荷；④出现尿毒症性并发症。相对适应证包括：①对利尿剂无反应的液体超负荷；②肾功能急剧恶化，且潜在病因无法快速逆转，行呋塞米应激试验(呋塞米，1.0～1.5mg/kg一次性静脉注射)后的2 h尿量<200 mL。常用的CRRT模式包括连续性静脉-静脉血液滤过、连续性静脉-静脉血液透析和连续性静脉-静脉血液透析滤过。目前，对于CRRT治疗剂量尚无统一推荐，2项大规模多中心随机对照试验(ATN研究和RENAL研究)推荐CRRT的处方剂量为25～30 mL/(kg·h)，但这一方案仍需进一步真实世界的临床验证。此外，CRRT由于高通量滤器对中、大分子炎性因子的清除能力有限，采用高截留膜滤器行高容量血液滤过或者集成血液净化技术治疗SAP可能具有更好的发展前景。

AKI是SAP临床常见并发症，即使轻微的肾损伤也可导致患者的病死率升高，所以早期预防、准确诊断、恰当干预AKI是提高SAP生存率的重要诊治策略。SAP相关AKI的发病机制仍未完全阐明，进一步深入探讨其分子机制能更好地指导临床诊治。同时，提高医护人员对AKI的认识，早期诊断和多学科诊疗模式(multi-disciplinary team, MDT)治疗AKI，对改善SAP预后和降低病死率至关重要。近期研究虽已建立一系列基于生物化学和影像学的早期诊断策略，但其大规模应用仍需大样本的临床验证。此外，临床仍缺乏SAP相关AKI的特效药物，SAP基础治疗和肾脏替代疗法是当前的主要手段，肾脏替代治疗的模式和干预时机尚缺乏统一标准，有待于今后高质量的临床研究进一步探索和验证。

参考文献（略）

来源: 中华消化杂志, 2019,39(5) 

作者: 沈锡中, 吴盛迪 复旦大学附属中山医院消化科

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