根除幽门螺杆菌的四联疗法对胃肠道微生态的影响
作者：姚敏1，李艳梅2
单位：1内蒙古医科大学，2内蒙古医科大学附属医院消化内科
通信作者：李艳梅
文章来源：协和医学杂志，(2019)03-0268-04
幽门螺杆菌（Hp）感染是全球最普遍的慢性细菌感染，全世界近一半自然人群存在Hp感染，感染后可能无症状，可能致病或对宿主有益，感染结果可能由胃内菌群结构及组成、Hp与根除幽门螺杆菌四联疗法对胃肠道微生态的影响胃内菌群的相互作用来决定［1］。
现已明确Hp是慢性活动性胃炎（即Hp 胃炎）、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等疾病的主要致病因子。
Hp还参与胃肠道外疾病的发生，如原因不明的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、维生素B12缺乏症等。
Maastricht Ⅴ共识会议提出“Hp 胃炎是一种传染病”，“除非有抗衡因素，否则Hp感染者应根除Hp”［2］。
胃肠道微生态系统指正常胃肠道微生物与宿主形成的互相依赖和制约的稳定的生态系统，受到宿主内外环境、饮食、药物等多种因素的影响，且与疾病的发生发展关系密切。
本文将对Hp感染及根除Hp四联治疗对胃肠道微生态的影响进行综述。
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胃内细菌种类达一百余种，主要有：
变形菌门（Proteobacteria）、
厚壁菌门(Firmicutes)、
拟杆菌门（Bacteroidetes）、
放线菌门（Actinobacteria）
梭菌门（Fusobacteria）。
最常见的种属为链球菌属、乳杆菌属和拟杆菌属［3］。
胃微生物种群受到饮食、质子泵抑制剂等药物以及Hp等因素影响［4］。
人类胃肠道菌群90%集中于肠道，肠道包含约100万亿（1014）微生物，菌群组成及结构丰富，多数物种为细菌（97.6％），少数为古细菌（2.2％）、病毒（0.2％）及真核生物（＜0.01％）［5］。
正常肠道拥有多种屏障功能，包括机械屏障、微生态屏障、化学屏障及免疫屏障，从而有效阻止肠道内细菌及内毒素对人类的危害［5］。
胃肠道微生物及其代谢产物通过参与宿主内分泌、代谢、炎症反应等途径影响人类健康。
Zhernakova等［6］发现古细菌与嗜铬粒蛋白A（CgA）关系密切，而CgA升高可能导致排便频率高，软便及肠易激综合征。
潘飞等［7］发现微生物可诱导异常的肠黏膜炎症反应信号并产生致癌代谢产物，促进大肠癌的发生发展。
于阿莉等［8］发现肠道菌群失调参与慢性便秘的发生发展过程。
Hartstra等［9］研究发现某些细菌产物如丁酸盐，能通过基因表达与激素调节激活糖异生作用，这为通过粪菌移植治疗肥胖及糖尿病提供了临床治疗新思路。
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Hp影响动物及人类胃肠道原有菌群的分布和数量。
一项用Hp菌株对蒙古沙鼠进行灌胃的试验结果表明，Hp感染的沙鼠胃内原有乳酸杆菌数量有所下降，拟杆菌数量明显增加，并出现了肠球菌、金黄色葡萄球菌［10］。
Hp对人类胃内菌群也有相似影响。Hp感染的胃内微生物多样性显著减少，组成也发生了改变，最丰富的细菌门是变形菌门、厚壁菌门、放线菌门，当无Hp感染时，拟杆菌数量增加，变形菌数量减少［3］。
Hp还能破坏胃的生理功能，抑制胃酸分泌，当发生Hp胃炎时,胃酸分泌减少，使得胃酸抑制微生物进入小肠的功能减弱，导致致病菌感染风险增加。
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，也是全世界癌症致死的第二大病因［11］。
国外一项关于胃黏膜微生物区系在肠道型癌症发展过程中作用的研究发现，非萎缩性胃炎(NAG)、肠化生(IM)和肠型胃癌(GC)的细菌多样性逐渐下降，且NAG和GC胃微生物组成不同，二者间存在显著的微生物区系分离［12］。
Wang等［13］的试验结果显示，胃癌患者胃内菌群结构更加多样化，细菌过度生长并有部分细菌富集。胃癌的危险因素包括Hp感染、AG、IM、宿主肿瘤家族遗传病史、不恰当的饮食习惯、吸烟、饮酒等。
而Hp是AG和IM的重要危险因素，是胃癌的I类致癌因子， Hp的毒力因子包括细胞毒素相关蛋白A、空泡毒素相关蛋白A、免疫因子（热休克蛋白、白细胞介素-17）等。
根除Hp能延迟胃癌癌前病变进展。若在胃黏膜萎缩之前根除Hp可能阻止胃癌的发病；对于胃黏膜已萎缩者，根除Hp可延迟其发展为胃癌的时间,但不能阻止胃癌的发病［14］。Hp可能与其他细菌协同诱导胃癌的发生。因此应尽早发现并根除Hp。
Hp通过和正常胃肠道微生物群的连接作用来改变宿主的代谢和炎症通路，或通过特异性免疫应答影响胃肠道微生态，从而影响疾病的发生［15］。但近年来Hp的保护性作用逐渐被了解，Hp可能具有诱导免疫耐受、限制炎症反应的作用，成为乳糜泻［16］、炎症性肠病［17］等肠道免疫性疾病的保护因素。
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3.1 抗生素与胃肠道微生态的关系
Maastricht V共识及京都共识建议使用四联疗法根除Hp，用药包括质子泵抑制剂（PPI）、铋剂及2种抗生素，建议疗程为14 d。
能否根除Hp主要受到细菌对抗生素易感性的影响，故应尽量选择敏感抗生素。
长期运用抗生素将导致敏感菌数量减少，耐药菌增加，甚至出现多重耐药菌。
Zhang等［18］研究发现，甲硝唑耐药率高达60%以上，克拉霉素耐药性达20%～40%，左氧氟沙星的耐药率明显增加，且多重耐药菌株逐年增多，但Hp对四环素较为敏感，耐药率仅为4.9％～7.3％，对阿莫西林的耐药率也较低。
一项全国多中心随机对照临床研究显示，Hp对甲硝唑、克拉霉素及阿莫西林的耐药率依次为：75.6%、27.6%、2.7%，且340例Hp培养阳性的菌株中存在81例混合耐药［19］，与Zhang等的结论基本一致。
口服或静脉输注抗生素均可影响肠道微生物菌群。
Jakobsson 等［20］研究了克拉霉素和甲硝唑对咽喉和下消化道原有微生物群的影响，发现使用抗生素治疗1周后，微生物多样性迅速下降，且4年后仍可检测到大环内酯抗性基因，表明使用抗生素会对菌群产生明显的短期甚至长期影响，提醒临床应严格使用抗生素，以防产生抗生素耐药。
研究表明，抗生素对胃肠微生物菌群的影响取决于抗生素的种类、剂量和暴露时间，例如口服青霉素和万古霉素均可使肠道中后壁菌门减少，但青霉素的影响弱于万古霉素；环丙沙星使厚壁菌门和放线菌门（尤其是双歧杆菌）减少，使拟杆菌增加，但克林霉素使双歧杆菌和乳酸杆菌减少［21］。
3.2 质子泵抑制剂与胃肠微生态的关系
PPI是抑制胃酸分泌类药物，广泛应用于根除Hp及治疗消化道疾病如胃食管反流病、消化性溃疡等。PPI的抑酸程度是影响Hp根除效果的主要因素之一。
有研究表明，标准PPI疗法中服用PPI 2次/d一般不能持续抑制胃酸的分泌，若增加PPI的给药频率(如4次/d)可使PPI的血浆水平得到维持并充分发挥抑酸作用，增加抗生素的敏感度从而提高Hp的根除率［22］。
一项Meta分析显示，使用PPI与小肠细菌过度生长相关［23］，使用PPI可能通过改变肠道内环境及肠道菌群而引起乳糜泄、腹泻、腹胀等临床症状。过度使用PPI亦将增加发生艰难梭菌感染的风险［24］。
Jackson等［25］通过16SrRNA技术发现，使用PPI者微生物多样性下降，肠道共生菌数量明显减少，口腔和上消化道共生菌数量显著增多，以链球菌最为明显，这将增加肠道感染、肺炎、自发性腹膜炎等风险。因此，应合理使用PPI，以避免不良作用。
3.3 黏膜保护剂与胃肠道微生态的关系
黏膜保护剂主要指铋剂、弱碱性抗酸剂。《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht Ⅴ/Florence共识报告》共推荐了7种铋剂四联根除方案，并提出以下情况推荐使用铋剂四联疗法：
（1）克拉霉素高耐药率地区或克林霉素与甲硝唑双重高耐药率地区，铋剂四联方案作为一线疗法，疗程为14 d；
（2）一线治疗（标准三联疗法、非铋剂四联疗法）及二线治疗（含氟喹诺酮类药物方案）失败后的补救疗法［2］。
Dore 等［26］的试验发现，添加铋剂可提高对耐药菌株30％～40％的根除率，短期使用较为安全，但比标准三联疗法有更多不良反应，包括上消化道症状、眩晕、乏力等。国外也有相似报道，含铋剂四联疗法有更多不良反应，包括上消化道症状、头晕、心悸、口腔金属味及疼痛等，这些症状可能是由于肠道菌群种类改变而造成的［27］。
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根除Hp有助于修复受损胃黏膜，改善消化不良症状，促进消化性溃疡愈合，降低胃黏膜由炎性改变向恶性发展的风险。
但根除Hp四联疗法对正常胃肠道微生态的影响也应引起广泛关注，例如菌群失调，小肠细菌过度生长、艰难梭菌定植等。
因此根除Hp应尽量选择敏感抗生素及对胃肠道不良影响小的药物，在有效根除Hp的基础上减少胃肠道的不良反应。
第一作者简介
姚敏
内蒙古医科大学2019届硕士研究生，内科学专业，导师为内蒙古医科大学附属医院消化内科李艳梅主任医师，研究生课题为呼和浩特市某三甲医院医务人员的幽门螺杆菌感染状况与危险因素分析。
通信作者简介
李艳梅
内蒙古医科大学附属医院 消化内科主任医师 硕士生导师
专业擅长：消化内科及消化内镜疾病的诊断治疗。
社会任职：担任内蒙古自治区医学会第四届消化疾病及消化内镜分会委员，内蒙古自治区医学会第五届消化疾病分会常务委员，内蒙古自治区医学会第六届消化疾病分会常务委员，中国医疗器械行业协会消化内镜创新分会理事。
荣誉：荣获2015年度内蒙古医科大学优秀临床实训教师，2015-2016内蒙古医科大学本科优秀教师，2017年内蒙古医科大学“教师楷模”称号；2016年第七届全国高等医学院校大学生临床技能竞赛（华北分区赛）优秀裁判。
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