大连胃黏膜保护剂在防御肿瘤治疗相关不良反应

2022-05-12 02:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

胃黏膜保护剂在防御肿瘤治疗相关不良反应中的应用


放化疗对于治疗恶性肿瘤非常重要。然而,放射的毒副反应往往导致放化疗相关并发症的发生发展。虽然多种药物可用以减少或预防这类毒副反应,但目前尚无标准治疗方案。聚普瑞锌(PZ)是一种胃黏膜保护剂,已有研究证实其具有抗氧化和清除自由基的作用。日前一项文献综述回顾了聚普瑞锌对于放疗期间和放疗后的口腔黏膜炎、食管炎、直肠炎和味觉改善的疗效。


口腔黏膜炎


放射性黏膜炎常见于头颈癌放疗患者,可导致治疗延迟,并显著降低患者的生活质量[1]。欧洲肿瘤医学协会的临床实践指南表明,口服锌补充剂可以预防口腔黏膜炎[2]。据报道,聚普瑞锌的抗氧化作用高于普通锌补充剂[3]。目前在放疗中使用聚普瑞锌预防口腔黏膜炎的研究见表1。


表1  聚普瑞锌用于预防放射治疗引起的口腔黏膜炎的研究总结


Watanabe等人报道,聚普瑞锌对头颈部肿瘤放化疗引起的黏膜炎有效[4]。Doi等人制备的一种聚普瑞锌口腔冲洗剂进一步增强了其对黏膜的直接作用[6]。此外,Masayuki等人的研究结果提示,聚普瑞锌显著降低了接受化疗和全身照射12 Gy作为造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤预处理的患者口腔黏膜炎的发生率[8](图1)。Hayashi等人证实含片形式的聚普瑞锌对黏膜炎也有治疗作用[7]


图1  聚普瑞锌对减轻严重口腔黏膜炎的作用。y轴表示各组严重黏膜炎(≥3级)的发生率。


食管炎和胃肠黏膜炎


食管炎、胃肠道黏膜炎和放射性食管炎是胸腔镜下肺癌、食管癌等恶性肿瘤放化疗中常见的急性毒性反应[9-11]。指南已提出可能的放射防护剂,如硫糖铝、口服柳氮磺吡啶和益生菌[12]。然而,这些药物的功效尚存争议[13]


Yanase等报道了海藻酸钠溶液和氢氧化铝镁凝胶及聚普瑞锌的混合物与无聚普瑞锌的海藻酸钠溶液相比,可显著抑制严重放射性食管炎的发生[14]。Matsuu-Matsuyama和Odawara等人的研究表明,聚普瑞锌可减少正常肠道细胞凋亡,并可保护肠道干细胞免受放射损伤[15-16]


Doi等人最初报道聚普瑞锌在临床前和临床研究中可用于放射性直肠炎,该团队研制了聚普瑞锌栓剂,对晚期放射性直肠炎患者进行直肠给药[18],疗效和耐受性良好(图2)。


图2  接受放疗后进行聚普瑞锌栓剂治疗的晚期放射性直肠炎71岁男性患者。(A)聚普瑞锌治疗前内镜检查结果。前列腺切除术后生化衰竭,患者在放疗3年后出现直肠出血。(B)聚普瑞锌治疗23天后内镜检查结果。糜烂变成白色疤痕,活动性直肠出血消失。


因此,聚普瑞锌是一种潜在的无创治疗放射性直肠炎的选择,但仍需要进一步的研究数据。


食管炎、胃肠黏膜炎相关研究见表2。


表2  聚普瑞锌在预防食管炎和胃肠道黏膜炎放射治疗中的研究总结


味觉改变


研究表明,放疗后2个月观察到味觉丧失的发生率为50~90%[19]。味觉变化会降低患者的生活质量,甚至在几年后仍存在影响[20]。锌酶的减少或为味觉敏感度降低的原因 [21]


Sakagami等人报道,聚普瑞锌对味觉障碍患者有效[22],且存在剂量-反应关系。Nakamura等人报道了使用聚普瑞锌治疗头颈部恶性肿瘤放疗后的味觉改变[23],20例(90.9%)在给药后3个月内症状改善,早期给药往往表现出较高的反应率。此外,Watanabe等人也证实了聚普瑞锌对于味觉障碍的疗效[4]


但仍有部分研究提示了相反的结果,或许与给药途径和剂量、患者评估方式过于主观有关。


味觉改变的研究见表3。


表3  聚普瑞锌在癌症治疗中预防味觉改变的研究总结


皮炎


放射性皮炎是放疗最常见的不良反应之一,可影响95%的癌症患者[24]。Linet等人的研究显示,放疗期间每天三次给予锌补充剂(25mg)可延缓皮炎的发生发展[25]。Kandaz等人基于大鼠模型证实,锌和生长激素联合应用对放射性皮炎的防护作用最强,但生长激素对肿瘤生长的负面影响尚不清楚。还需要进一步研究硫酸锌和生长激素补充剂减少放射毒副反应的效果[26]


正常组织经放疗后不仅会产生自由基,直接导致DNA损伤,还会改变蛋白质、脂类、碳水化合物和其他复杂分子,从而导致急性、慢性炎症[27]。Aricioglu等人报道称,皮肤中的锌水平随着超氧化物歧化酶(一种抗氧化酶)的增加或减少而同步增加或减少[28]


这些发现支持使用锌治疗放射性皮炎。此外,锌还能促进放射损伤后组织的修复。


聚普瑞锌对肿瘤治疗的可能影响


聚普瑞锌在减少多器官放射诱导的损伤方面的作用可归因于其抗氧化作用[3]。然而,抗氧化作用在抑制氧化应激对正常组织的损伤外,或影响肿瘤治疗效果[29-33]。目前的研究表明,聚普瑞锌对于肿瘤患者的放疗疗效无显著影响。


聚普瑞锌降低放射毒副反应的机制


聚普瑞锌抗溃疡的几种作用机制:对胃肠道黏膜的直接保护作用、伤口愈合促进作用和自由基清除作用已得到研究证实。部分研究提示促凋亡基因的抑制可能是聚普瑞锌的作用机制之一[15]。目前研究证实的机制见图3。


图3  聚普瑞锌作为放射防护剂的潜在机制。放射对细胞的损伤可由放射对DNA分子的直接或间接作用引起[5]。研究发现,放射损伤主要是由间接作用机制引起的。间接的细胞损伤是通过ROS的产生而发生的。聚普瑞锌不仅可以清除ROS,还可以促进愈合。此外,已知锌补充剂可增加Tregs和HSP70的活性,从而抑制炎症。ATM:共济失调毛细血管扩张基因;DNA:脱氧核糖核酸;HSP:热休克蛋白;NF-κB:核因子-κB;ROS:活性氧;Treg:调节性T淋巴细胞。


结论


研究表明,聚普瑞锌可有效缓解几种放射相关的毒副反应,从而改善患者的生活质量。但到目前为止,没有证据表明聚普瑞锌对放化疗疗效的负面影响。因此,本研究表明,使用聚普瑞锌可以有效降低放化疗的毒副反应,并且非常有希望用于预防放化疗引发的组织损伤。


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