大连指南 ? 中国肝癌肝移植临床实践指南(2018版

2022-05-14 02:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

指南 ? 中国肝癌肝移植临床实践指南(2018版)


一、前言

据统计中国每年超过30万人死于肝细胞肝癌(以下简称肝癌),占全球肝癌死亡人数的一半左右。而肝移植是被全世界认可的治疗终末期肝病最有效的手段之一。我国自20世纪90年代掀起第二次肝移植热潮以来,肝移植事业发展迅猛,呈专业化和规模化发展态势,在移植数量和质量方面已接近或达到西方发达国家水平。根据中国肝移植注册中心数据,近5年来,中国大陆肝癌肝移植例数占肝移植总例数的36.8%。为指导全国肝移植工作更规范、有效、安全地开展,中国医师协会器官移植医师分会和中华医学会器官移植学分会等行业学会组织专家于2014年制定《肝癌肝移植临床实践指南》,重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、抗病毒治疗、免疫抑制剂应用和术后复发防治五部分内容。近年来,肝癌肝移植领域出现了一些新进展,为适应我国肝癌肝移植面临的发展新形势,现对指南进行更新。本指南采用的循证医学证据分级主要参考2001牛津证据分级(详见表1),推荐意见强度主要参考GRADE系统推荐分级等。



二、肝癌肝移植受者选择标准

在全球范围内,供肝短缺问题仍然严重。在我国,近年来随着公民逝世后器官捐献的不断发展,供肝短缺问题略有缓解,但供肝数量仍远不能满足患者需求。1996年,意大利Mazzaferro等率先提出选择合并肝硬化的小肝癌患者进行肝移植,建立了米兰标准。该标准要求单一癌灶直径不大于5 cm或多发癌灶数目不多于3个,且最大直径不大于3 cm;此外肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。符合米兰标准的肝癌肝移植受者获得了长期存活。但米兰标准对肝癌大小和数目的限制过于严格,如果根据米兰标准,很多肝癌患者将失去肝移植机会。基于此,国际上出现了一些新的肝癌肝移植受者选择标准,如加州大学旧金山分校(University of California,San Francisco,UCSF)标准、Up-to-Seven标准等。这些新标准经临床验证,不仅扩大了受者人群,并取得与米兰标准相似的移植生存率。但上述标准都忽略了肿瘤的生物学特性。2008年,中国提出的杭州标准首次引入肿瘤生物学特性和病理学特征作为肝癌肝移植受者选择标准,这是对以往标准局限于肿瘤形态学的突破。多项临床研究证实,符合杭州标准的肝癌受者均获得满意的术后生存率。根据全国多中心临床研究结果,杭州标准又可细分为两类:A类为肿瘤直径≤8 cm或肿瘤直径>8 cm,但甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)≤100 ng/ml;B类为肿瘤直径>8 cm,但AFP为100~400 ng/ml;符合杭州标准A类的受者预后更好。对于肝癌切除术后复发者,如符合肝癌肝移植准入标准,可行补救性肝移植。对于肝癌肝移植术后移植物失功者,可谨慎选择再次肝移植。以上内容主要建议见表2。



三、肝癌肝移植术前降期治疗

肝癌肝移植术前降期治疗目的是减轻肿瘤负荷,降低分期,使超出肝癌肝移植受者选择标准的患者能够获得肝移植机会。降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准,且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者。


有效的降期治疗方法主要包括肝动脉栓塞化疗(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)、钇-90微球肝动脉放射栓塞(transarterial radioembolization,TARE)和局部消融治疗等。TARE的降期效果令人满意,而在减少住院时间及并发症方面相比TACE更具优势。局部消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射等方法。目前认为,联合运用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效。


降期治疗的疗效一般采用对比增强CT和MRI,并结合AFP等肿瘤标志物进行综合评估,评价指标包括肿瘤大小、数目、AFP水平变化等。对部分超出肝癌肝移植标准的患者,若经降期治疗后达到相关移植标准再接受肝移植,可达到与符合标准受者相似的无瘤生存率与总体生存率。欧洲肝病研究学会等提出的肝移植及肝癌临床指南中均建议对于预估等待期长于6个月的肝癌患者应在等待期及时接受抗肿瘤的降期或桥接治疗。以上内容主要建议见表3。



四、肝癌肝移植受者

抗病毒治疗

中国肝癌肝移植受者90%以上与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相关。肝移植前HBV载量高以及肝移植后乙型肝炎(以下简称乙肝)复发的受者,肝癌复发的风险增加,因此对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗,尽快降低HBV水平,有助于降低移植术后乙肝复发率,提高受者长期生存率。HBV载量高的等待肝移植患者应采用恩替卡韦、替诺福韦等强效、高耐药屏障核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)。移植术中无肝期应给予乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)。移植后的主要抗病毒治疗方案为NAs联合低剂量HBIG,其中恩替卡韦/替诺福韦联合低剂量HBIG是预防移植术后乙肝复发的一线方案,预防乙肝复发效果可靠。香港大学的一项研究发现,对于接受恩替卡韦单药治疗的无拉米夫定耐药慢性乙肝肝移植受者,移植后8年HBsAg阴性率为92%,HBV DNA阴性率为100%。该方案在不降低疗效的同时更加经济、便利,可作为NAs联合低剂量HBIG方案的有效补充。近年来,研究表明应用无糖皮质激素免疫抑制方案可降低移植术后乙肝复发率。此外也有移植术后接种乙肝疫苗预防乙肝复发的报道,其临床应用尚有争议。


中国丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染患者呈增多趋势,传统的干扰素联合利巴韦林治疗的应答率较低且耐受性较差。随着直接抗病毒药物(direct-acting antivirals,DAAs)的上市,HCV的治疗取得了重大突破。相比干扰素,DAAs持续病毒学应答(sustained virologic response,SVR)率高,耐受性好,使得治愈HCV感染成为现实。对于HCV RNA升高的肝硬化代偿期肝癌患者,移植前抗病毒治疗是预防肝移植后HCV复发的最好方法。若情况允许,所有肝癌肝移植受者在移植后出现HCV复发均应尽早采用DAAs治疗,以期获得SVR,阻止肝硬化进展并降低肝癌复发率,治疗时机建议在肝移植术后3~6个月。以上内容主要建议见表4。



五、肝癌肝移植受者

免疫抑制剂应用

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素。对于肝癌肝移植受者,肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关,受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏,促进肿瘤复发、转移,而免疫抑制剂量不足则容易诱发排斥反应。如何维持这一平衡,目前尚无统一的临床方案和监测手段。肝癌肝移植受者目前尚不建议免疫抑制剂的全线撤除,但主张个体化的低剂量免疫抑制方案。目前临床上主要的免疫抑制方案为:①他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+糖皮质激素;②白细胞介素-2受体阻滞剂+西罗莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素;③白细胞介素-2受体阻滞剂+吗替麦考酚酯+他克莫司/西罗莫司。近年来临床上有糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂(西罗莫司为代表)的成功应用方案。对于糖皮质激素早期撤除或无糖皮质激素方案,建议白细胞介素-2受体阻滞剂免疫诱导治疗,并延迟使用CNI和减少其剂量。有研究发现使用mTOR抑制剂的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率显著低于使用CNI的受者,其中使用依维莫司的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率更低。一般可在术后4~6周转换为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案,并联合吗替麦考酚酯或低剂量CNI。对肝移植后肝癌复发的受者,建议以西罗莫司为基础的免疫抑制方案。以上内容主要建议见表5。



六、肝癌肝移植术后复发的防治

肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率达20.0%~57.8%,晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究间肝癌复发率差异显著的最主要原因,因此合理把控肝癌肝移植指征是降低术后复发率的关键。即使执行最为严格的米兰标准,肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率也有4.3%,而随着肝癌肝移植指征的扩大(这也是全球肝癌肝移植的趋势),术后肿瘤复发率的增加不可避免。肝癌肝移植术后复发的常见部位依次为肺(37.2%~55.7%)、移植肝(37.8%~47.9%)、腹腔(27.3%~37.7%)和骨(22.3%~25.5%)。肝癌复发后受者中位生存期仅10.6~12.2个月,因此复发转移的防治十分重要,肝癌的形态学特征(大小、数目等)、大血管和微血管侵犯、组织学分级以及生物学特性等应作为个体化防治方案的重要参考。


肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防策略主要包括免疫抑制方案的调整和辅助治疗,免疫抑制方案的调整见本指南第5部分。目前用于预防肝癌肝移植术后复发的辅助治疗包括碘131美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼以及系统性化疗(如奥沙利铂+亚叶酸钙+氟脲嘧啶)等,这些辅助治疗均可为部分受者尤其是超出米兰标准者提供一定的生存获益。但相关研究数量有限且证据级别较低。也有研究认为,对肝移植术后肝癌高复发风险者预防性应用索拉非尼不能延长生存期。


肝癌复发的早期诊断有利于治疗方案的选择以及治疗效果的提高。对于可切除的复发病灶,手术切除是首选治疗方案,术后3年生存率可以达到60%。当复发病灶难以手术切除时,应个体化选择局部消融、TACE、索拉非尼等分子靶向药物或综合上述治疗方案,以延长受者生存期。对于晚期患者,可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。以上内容主要建议见表6。



委员会成员


编审专家组组长:郑树森


编审专家组成员(按姓氏笔划排序):丁国善、王正昕、王立明、卢实春、叶啟发、吕国悦、吕毅、朱志军、朱继业、刘军、刘连新、刘振文、刘景丰、齐海智、孙倍成、杜国盛、李玉民、李立、李宁、李汛、李波、杨扬、杨洪吉、杨家印、时军、吴亚夫、吴刚、吴忠均、吴健、何晓顺、沈中阳、张水军、张武、张珉、张峰、张雷达、陈规划、陈知水、明英姿、郑树森、钟林、祝哲诚、贺强、夏强、徐骁、郭文治、陶开山、黄建钊、梁廷波、彭志海、董家鸿、蒋文涛、景鸿恩、傅志仁、温浩、窦科峰、窦剑、臧运金、滕木俭、霍枫


执笔:徐骁、陈峻、卫强、刘治坤、杨喆、张鸣、汪国营、高杰、杨诏旭、郭闻渊、邢同海、邵洲


参考文献【略】


来源:普外空间


投稿邮箱:DDP@high-med.com


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