大连中国胆囊癌发病率及流行趋势分析

胆囊癌是指发生于胆囊(包括胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管)的恶性肿瘤。胆囊癌虽然恶性程度高，但是发病率极低，然而关于其实际发病率，缺少以人群为基础的准确数据。根据国际惯例，国家癌症中心(NCCR)和WHO发布的癌症发病率数据，均将胆囊及肝外胆管癌合并在一起进行统计，简称为胆囊癌。因此，每年年报统计的胆囊癌发病率实际为胆囊及肝外胆管癌的发病率。许多文献提及的胆囊癌发病率，实际为胆囊及肝外胆管癌的发病率。有文献引用国外胆囊癌发病率数据，然而国外的研究也是将胆囊及肝外胆管癌简称为胆囊癌。这容易引起临床医师的歧义，误认为该指标是单纯胆囊癌发病率，造成对胆囊癌发病率的高估。中华医学会外科学分会胆道外科学组在不同时期进行了多次全国多中心的胆囊癌发病率调查，虽然弥补了以上不足，但纳入数据均为入院患者的临床病理资料，与全国真实的发病率仍有一定差距。胆囊癌和胆囊结石、胆囊息肉均有密切的关系，其发病率的高低直接影响到对胆囊结石和胆囊息肉的外科处理策略，全面准确掌握胆囊癌的发病率及流行趋势是预防、控制胆囊癌的基础，也为胆囊癌的研究、疾病的预防与治疗提供科学依据。

临床意义上的胆囊癌与肿瘤统计上的胆囊癌不同。在肿瘤统计上，目前WHO和NCCR均采用癌症ICD－10分类统计表。按照该分类，胆囊及肝外胆管癌属于C23～C24，简称为胆囊癌。因此，统计的胆囊癌数据实际上包含了胆囊癌，肝外胆管癌(肝门部胆管癌、中段胆管癌、下段胆管癌)，壶腹部癌，还有部分临床罕见的胆管恶性肿瘤，如神经内分泌肿瘤，原发性恶性黑色素瘤、葡萄状胚胎性横纹肌肉瘤以及转移性肿瘤等，这是高估胆囊癌发病率的关键所在。一般文章所涉及的胆囊癌发病率通常为肿瘤统计上的胆囊及肝外胆管癌的发病率，而不是临床上真实的胆囊癌发病率。

NCCR公布的年报中，没有单独胆囊癌(C23)发病率的数据。为评估中国胆囊癌的实际发病率，笔者以NCCR发布的《2016中国肿瘤登记年报》为基础，结合历年的年报、《2016年社会服务发展统计公报》《2015年上海市恶性肿瘤报告》(内部资料)中有关胆囊及肝外胆管癌发病率的数据，辅以临床数据，分析中国基于人群为基础的胆囊癌发病率及流行趋势。

全国肿瘤登记中心建立于2002年。癌症诊断会上报地方癌症登记中心，这些数据来源包括地方医院和社区卫生中心，以及城镇居民基本医疗保险和新型农村合作医疗。每个地方登记中心提交的数据都会受到NCCR和国际癌症研究机构/国际癌症注册协会(IARC/IACR)的检查，数据真实可靠。

由于时效性的原因，每年年报的数据均是3年前的统计数据。《2016中国肿瘤登记年报》统计了2013年全国255个肿瘤登记处上报的数据(该年共有347个肿瘤登记处上报数据，有92个登记处的数据因质量不佳被剔除)；年报数据覆盖人口2.26亿，占全国当时13.57亿人口的16.65%。该数据表明：2013年，胆囊及肝外胆管癌的新发病例数为8 881例，发病率为3.92/10万，中标率为2.42/10万；其中男4 110例，女4 771例；死亡6 763例，死亡率为2.99/10万，死亡例数和发病例数比为76%。这提示多数胆囊及肝外胆管癌患者均在发病后1年内死亡，其恶性程度可见一斑，显示目前临床上对该病缺乏有效的治疗手段，进一步提示加强胆囊及肝外胆管癌早诊断早治疗的必要性。

如果以胆囊及肝外胆管癌的发病率3.92/10万为基础推测单纯胆囊癌的发病率，必须分析胆囊癌在其中所占的构成比。与胆囊癌比较，肝外胆管癌并不少见。解放军总医院肝胆外科的研究结果表明：该中心30年收治胆囊癌858例，肝外胆管癌2 196例，胆囊癌占纳入患者的28%(不到1/3)。同时该研究未包括壶腹部癌(在肿瘤统计中这归于肝外胆管癌的范畴)，如果纳入这部分壶腹部癌，胆囊癌所占的比例将更低。考虑上述研究患者数据存在偏倚，但是该研究时间跨度30年，对这种偏倚有一定缓和作用。以上述研究数据为依据，笔者认为：将胆囊癌在胆囊及肝外胆管癌中所占的比例设定为1/3较为合适，按照这一比例，2013年中国胆囊癌的发病率约为1.30/10万。

1997年6月到2001年5月，40家医院联合美国国家癌症研究所(NCI)，对上海市胆道癌全人群进行了为期4年多的前瞻性病例对照研究。该调查有以下特点：(1)调查对象为上海市区的常住居民，不包括农村，而胆囊癌的流行趋势是城市稍高于农村。(2)调查对象年龄为35～74岁，这一年龄段是癌症的高发年龄，而0～34岁年龄段是癌症的低发年龄。该调查结果表明：上海市4年间一共确诊390例胆囊癌，根据上海市第5次人口普查公报的资料，计算出35～74岁年龄段上海市区居民的胆囊癌发病率近似值为1.15/10万，如果考虑到0～34岁这一低发年龄段，上海市区居民胆囊癌发病率<1.00/10万。同时，上海市作为全国经济发达的城市之一，医疗水平高于全国平均水准。上海市疾控中心2015年发布的数据表明：2013年上海市胆囊及肝外胆管癌发病率9.58/10万高于同期全国的发病率3.92/10万。这一数据可以佐证在同等情况下，上海市统计胆囊癌发病率应该高于全国的平均水准。以上海胆囊癌发病率<1.00/10万为参考，全国的胆囊癌发病率也<1.00/10万。

通过以上分析，估计中国胆囊癌的发病率为(1.00～1.30)/10万，与实际人群发病率有一定差距。美国2009—2013年胆囊及肝外胆管癌的发病率为1.10/10万，如果以此为根据，单独计算胆囊癌发病率<1.00/10万。

有文献报道：胆囊癌是消化系统常见的恶性肿瘤；胆囊癌的发病率在消化道系统恶性肿瘤排第5位或第6位。肿瘤年报统计消化系统肿瘤分类如下(ICD－10编码)：食管(C15)、胃(C16)、小肠(C17)、结直肠肛门(C18～C21)、肝脏(C22)、胆囊及肝外胆管癌(C23～C24)、胰腺(C25)。纳入统计的7种肿瘤中，除小肠外，其余均为高发肿瘤。2016年小肠恶性肿瘤发病率为1.23/10万，接近于笔者估计的胆囊癌发病率，所以胆囊癌的发病率在7种消化道肿瘤中排第6位或者第7位，发病率较低。因此，胆囊癌是消化系统少见的恶性肿瘤更为准确。

有文献报道：胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤。第8版《外科学》也指出胆囊癌是胆道最常见的恶性病变。笔者认为这一说法有欠严谨，因为缺乏统计数据的支持。胆道系统的恶性肿瘤包括癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤、淋巴瘤及继发性肿瘤，其中以来源于上皮组织的癌最多见；按解剖部位分为胆囊癌和胆管癌，胆管癌又分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。临床上常见的为胆囊癌、肝内胆管癌，肝外胆管癌(肝门部胆管癌，远端胆管癌)，由于并无这3种肿瘤发病率的流行病学调查资料，只能从临床角度对其发病率进行大致估计。肝内胆管癌发病率仅次于肝细胞癌，占肝脏原发肿瘤的5%～15%。我国是肝癌大国，2016年肿瘤年报的数据表明肝癌发病率为28.17/10万，以此计算，肝内胆管癌的发病率为(1.40～4.23)/10万，超过胆囊癌的发病率。肝外胆管癌(肝门部胆管癌、远端胆管癌)与胆囊癌的发病率可以参考中华医学会外科学分会胆道外科学组对国内1977—1989年间手术治疗的肝外胆道癌1 098例调查分析。该调查统计胆囊癌272例，肝外胆管癌826例，肝外胆管癌的发病率>胆囊癌。虽然该调查年代久远，可能和现在情况不完全相符，但是具有借鉴意义。解放军总医院的研究数据表明：肝外胆管癌病例数远超胆囊癌。综上，胆囊癌发病率低于肝内胆管癌和肝外胆管癌，在胆道系统肿瘤中并不是最常见的恶性肿瘤。

值得注意的是，胆囊癌在女性患者中多发，男女比例约为1∶2。1999年中华医学会外科学分会胆道外科学组调查全国3 922例胆囊癌，男女比为1.00∶1.98。2015年西北5省17家大型医院调查2 379例胆囊癌的结果表明：胆囊癌的男女比例为1.0∶2.1。第8版《外科学》指出胆囊癌女性发病是男性的3～4倍，而基于人群的调查结果显示从发病的性别上看，胆囊及肝外胆管癌发病率男女比为0.86∶1(该比例中包括肝外胆管癌)。临床数据与基于人群的数据比较差异较大，分析其原因为：(1)胆囊癌的男女发病率差别不大，临床调查的数据主要为住院患者，因为抽样误差出现偏倚。(2)肝外胆管癌男性的发病率远高于女性，由于胆囊癌和肝外胆管癌为合并统计，导致人群调查的结果差别不大。检索2003年3月至2018年2月笔者单位经病理学确诊胆囊癌患者的临床资料，全组46例，其中男20例，女26例，男女比为0.77∶1，与人群调查的结果相近。

大多数肿瘤发病率随着年龄的增长而增加，胆囊癌也是如此，胆囊癌的高发年龄在60岁以上。随着经济的发展，中国人口老龄化趋势明显，《社会服务发展统计公报》的数据表明：全国60岁以上老年人口逐年增加，2005年为14408万人，2013年为20243万人，8年间增长5835万人，增长幅度达40.49%，这一部分人口正是胆囊癌的高发人群。从理论上说，胆囊癌的发病率也应该逐年增加。但是统计2008—2016年年报数据(对应2005年和2013年人口数据)，胆囊及肝外胆管癌的粗发病率并无明显增加，甚至有下降的趋势(图1)，即使排除年龄因素后，中标率也未见明显增加，这与众多研究者的观点相反。何以会出现这一结果尚无更好的解释，笔者认为：胆囊及肝外胆管癌的发病率实际上可能下降(胆囊切除数量的增加也许在其中起到一定作用)，只是由于其他促使胆囊及肝外胆管癌发病率升高因素存在(比如诊断率的增加)，导致其发病率一直处于相对平稳的状况，这有待进一步证实。《2010中国肿瘤登记年报》对此描述为"全国肿瘤登记地区胆囊及胆道其他恶性肿瘤5年(2003—2007年)发病率变化趋势不明显"。这与笔者通过对2008—2016年年报数据的统计结果相似。

来自中国17个癌症登记中心的以人群为基础的研究报告结果显示：在2003—2005年、2006—2008年、2009—2011年和2012—2015年 4个时间段中，胆囊及肝外胆管癌年龄标准化的5年相对生存率分别为20.1%、16.2%、15.1%和16.4%，平均每个时间段生存率降低0.9%。在其他肿瘤5年相对生存率从30.9%上升至40.5%的背景下，胆囊及肝外胆管癌生存率的下降趋势值得深思。近年来，临床和基础科研对于胆囊癌研究的投入快速增加，胆囊癌的手术切除率也明显增加。手术方式也越来越趋于微创化，大部分医师都公认手术是唯一可能治愈胆囊癌的方式。但是手术并没有带来胆囊癌生存率的改善，因此，对这一恶性程度极高的肿瘤，单纯靠扩大手术范围是否能使患者受益值得反思。

关于单纯胆囊癌发病率的数据，最权威的当属NCCR的数据，然而由于其发病率低，是与肝外胆管癌合并统计的。笔者根据胆囊及肝外胆管癌的发病率大致推导出胆囊癌发病率数据，与实际情况难免有一定偏差，其中对胆囊癌发病率的性别差异和流行趋势的分析混杂有肝外胆管癌的因素，需要理性解读。

参考文献（略）

作者：吕文才, 邹运, 温爽, 等   来源：消化科空间