大连关注肝硬化患者的营养不良表现——肌少症

肌少症的定义

1988年，肌少症由美国Rosenberg教授首次提出，原指与年龄增长相关的肌肉质量减轻及功能减退。此后，欧洲老年肌少症工作组和国际肌少症工作组对肌少症的定义和诊断分类达成共识，定义为“一种以骨骼肌质量和力量进行性和广泛性减少为特征的综合征，伴随机体失能、生活质量下降和死亡等不良事件风险增加”。

肌少症与肝硬化

据文献报道，约30%～70%的肝硬化患者存在肌少症，尤其多见于男性和酒精性肝病患者，严重影响患者生存期、生活质量、肝硬化其他并发症的发生发展以及肝移植后结局。肌少症不仅存在于体质量过轻的肝硬化患者中，在任何BMI的患者中均可能发生，并且构成一种隐匿性疾病。

肌少症是肝硬化患者病死率的独立预测因素，尤其在终末期肝病模型（MELD）评分较低患者中（MELD＜15）。肌少症是肝硬化患者轻微肝性脑病及显性肝性脑病的独立危险因素，同时增加经颈静脉肝内门体分流术后发生肝性脑病的风险。肌少症可能增加肝硬化患者严重感染风险及肝移植术后发生围手术期细菌感染风险。一项回顾性研究对204例接受活体肝移植的患者分析发现，肌少症是肝移植术后脓毒症的独立预测因素，术后24 h内常规应用早期肠内营养，可降低肌少症患者术后脓毒症发生率。Fujiwara等研究发现，肌少症、肌肉内脂肪浸润和内脏脂肪沉积是肝癌患者死亡的独立预测因素，与早期肝癌治疗后复发高风险相关，但其与肝细胞癌发生的相关机制仍不明确。

肝硬化患者肌少症的评估

目前，肌少症尚无国际统一的诊断标准。欧洲老年肌少症工作组将肌少症分为3期：（1）肌少症前期，仅肌肉质量减少；（2）肌少症，肌肉质量减少，伴肌肉力量下降或身体活动能力降低；（3）重度肌少症，肌肉质量减少，伴肌肉力量下降和身体活动能力降低。

肝硬化患者肌少症主要评估骨骼肌质量，方法主要包括双能X线吸收仪、生物电阻抗测量分析、CT、MRI等。其中，CT/MRI是量化骨骼肌的金标准工具。CT测量的骨骼肌质量与手握力和步速之间具有较高的相关性。研究发现，CT评估的骨骼肌衰减与肌肉活组织检查中TG水平增加密切相关。CT是一种客观可重复的测量方法，多数肝病患者需定期完善CT检查以评估病情进展，测量L3的单腹部图像横断面骨骼肌面积（skeletal muscle area, SMA)已被证实与全身骨骼肌量具有良好的相关性。近期研究发现，在L3水平上，SMA与人体总蛋白水平的相关性较腰肌面积更高。

L3骨骼肌指数（L3 SMI）的定义为横断面肌肉面积/身高的平方（cm^2/m^2），最初以CT为基础对恶性肿瘤患者进行肌少症研究的截断值为L3 SMI男性≤52.4 cm^2/m^2，女性≤38.5 cm^2/m^2。近期美国一项多中心回顾性研究结果建议，对等待肝移植的终末期肝病患者使用L3 SMI男性＜50 cm^2/m^2和女性＜39 cm^2/m^2来定义肌少症，Yoshizumi等研究结果表明，在健康人群中，CT测量的SMA与身体表面积呈高度相关，为肌少症的评估指标提供了新思路。近期一项NHANES Ⅲ数据研究发现，在非酒精性脂肪性肝病患者中，当使用体质量调整的SMI时，患肌少症风险较高；当使用身高调整的SMI时，则结果相反。因此，在不同病因及不同肝病状态时肌少症的界定仍需进一步研究。

肝硬化患者肌少症的临床管理

肌少症患者需要进行综合性临床干预，包括营养支持、降氨治疗、运动疗法及激素替代治疗等治疗措施。

4.1  营养支持治疗

4.1.1  改变饮食模式

鼓励肝硬化患者日间少食多餐，夜间加餐，以缩短食物吸收后空腹状态的持续时间。肝硬化患者夜间禁食相当于健康人禁食2~3 d。研究表明，夜间加餐可以降低脂质氧化，改善氮平衡，而日间等热量等氮加餐并未等同于夜间加餐的代谢或临床疗效。此外，乙醇代谢的主要器官是肝脏和大脑，但其也可以在骨骼肌中代谢。一项小样本病例对照研究结果表明，在酒精性肝硬化患者中，酒精抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号活性、增加自噬，导致肌肉组织减少。因此，在酒精性肝硬化合并肌少症患者中，戒酒为首要治疗手段。

4.1.2  能量与蛋白质

肌少症患者应保证足够的热量及蛋白质摄入，经口服不能达到营养需求的患者，可联合肠内或肠外营养。欧洲肝病学会推荐肝硬化患者理想的能量摄入不低于35 kcal·kg-1·d-1，理想的蛋白质摄入量为1.2~1.5 g·kg-1·d-1，以防止肌肉丧失，并逆转肌少症患者的肌肉丧失。在肝硬化患者中，增加蛋白质摄入量已被证明是安全、有益、耐受性好的，尽管对肌肉质量的长期影响尚未完全阐明。

4.1.3  氨基酸

血清支链氨基酸（BCAA）与芳香氨基酸比值降低是肝硬化的标志之一。BCAA不仅是蛋白质的组成部分、谷氨酸的来源，并且可以通过骨骼肌合成谷氨酰胺，降低血氨水平，改善肝性脑病。BCAA还可以抑制氨基酸缺乏传感器和逆转真核起始因子2α磷酸化，从而改善肌肉质量的减少。此外，BCAA刺激胰腺β细胞释放胰岛素，在骨骼肌中发挥合成效应，并且可以作为骨骼肌的一种能量来源。其中亮氨酸是蛋白质合成必需的氨基酸底物，可以直接激活mTOR信号途径、抑制自噬，在骨骼肌代谢、蛋白质合成和自噬调节中发挥关键作用。异亮氨酸和缬氨酸的降氨及改善肌少症作用还需更多临床前及临床研究加以验证。动物蛋白质富含芳香氨基酸，不能在骨骼肌中被代谢，增加肝性脑病风险，并不是理想的蛋白质来源。乳制品和蔬菜含有较高的BCAA，能够更好地被肌肉组织摄取利用，尽管如此，增加食用这些食物并不会明显影响肝硬化患者血浆BCAA水平，这可能与高氨血症导致肌管中亮氨酸转运体表达增加，增强肌细胞谷氨酰胺和亮氨酸的交换有关。BCAA已被证明可以促进骨骼肌蛋白质的合成，减轻肌肉损失及提高运动能力。近期，日本一项纳入21例肝硬化患者的纵向研究参照欧洲肠外肠内营养学会制订的指导方针调整饮食方案并添加BCAA，随访48周后发现补充BCAA能够改善低蛋白血症，血清Alb水平升高与降低骨骼肌脂肪积累、维持骨骼肌质量和提高葡萄糖敏感性有关。另有一项随机对照试验结果显示，补充亮氨酸联合低强度抗阻训练提高了肌少症患者的肌肉质量、力量和身体功能。补充BCAA有利于骨骼肌质量和功能的恢复，并且可以改善糖耐量异常，从而改善肌少症。

4.1.4  多不饱和脂肪酸与维生素D

肝脏是必需脂肪酸前体合成多不饱和脂肪酸的场所，因此，多不饱和脂肪酸缺乏症在肝硬化患者尤其是酒精性肝硬化中常见。越来越多的证据表明，ω-3脂肪酸可以通过mTOR信号途径直接影响肌肉蛋白质的合成，提示机体补充ω-3脂肪酸能够促进肌肉质量的增加。

据报道，低维生素D水平是不同类型肝病的共同特征。慢性肝病患者维生素D不足或缺乏发生率较高，并可促进肝病病情进展。维生素D具有潜在的抗炎、抗纤维化作用，研究发现，老年人群25-羟基维生素D水平与炎症细胞因子IL-6水平呈负相关。此外，维生素D影响肌肉力量和功能的机制尚不完全清楚，但可能是由维生素D受体（VDR）介导的。人类肌肉组织中VDR水平随着年龄的增长而下降，研究发现通过补充维生素D可增加骨骼肌VDR的表达，对骨骼肌力量和功能的恢复可能有益。

4.2  降氨治疗

目前，降氨治疗主要包括BCAA、乳果糖、利福昔明等药物的应用。高氨血症时骨骼肌内ATP水平下降，三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸通过转化为谷氨酸和谷氨酰胺而耗竭，导致骨骼肌线粒体功能受损及活性氧产生，引起蛋白质和脂类的氧化修饰。血氨水平升高还可以导致肌细胞自噬增加，肌生长抑素表达增加，激活氨基酸缺乏传感器、真核起始因子2α磷酸化，影响蛋白质合成。研究发现，降氨治疗可以改善骨骼肌的表型、功能和分子紊乱，恢复骨骼肌蛋白质平衡，改善肌少症。长期降氨治疗的疗效尚需进一步人体试验加以验证。

4.3  运动疗法

耐力或有氧运动可以提高骨骼肌功能，但不能增加肌肉质量，抗阻运动能够促进骨骼肌质量的增加，抗阻运动和耐力运动相结合可能是有益的。近期，一项小样本前瞻性研究结果表明，中等强度运动对肝硬化患者有益，并且能够降低门静脉压力，然而运动亦增加肌肉产氨和门静脉压力。一项前瞻性研究显示，补充BCAA联合步行锻炼对改善肝硬化患者的肌肉质量和力量是有效的。因此，运动疗法需要在代偿期肝硬化患者中进一步验证其安全性及有效性，以及明确运动与补充蛋白质的时机。

4.4  激素替代治疗

现已提出生长激素或睾酮的激素替代疗法，但未达到理想效果。一项随机对照试验表明，在男性肝硬化患者中补充睾酮能够增加患者瘦体质量，但未发现对患者生存率有积极影响。此外，在应用睾酮时需要谨慎，因为有可能增加肝细胞癌风险。

4.5  其他干预措施

一些新的分子靶向药物包括抗氧化剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1激活剂、肌生长抑素拮抗剂和线粒体保护剂等可能改善肝硬化患者的骨骼肌组织代谢。一项纳入114例患者的回顾性研究发现，无论是否应用BCAA，补充左旋肉碱均可抑制肝硬化患者骨骼肌的丢失并降低血氨水平。需要注意的是，该研究显示接受左旋肉碱治疗的患者肝功能较对照组明显下降。因此，需要慎重选择接受该药物治疗的肝硬化患者。补充左旋肉碱可能成为肝硬化患者肌少症的一种新的治疗方案，还需要更多大规模前瞻性研究进行验证。

小结

综上所述，肌少症是肝硬化患者营养不良的重要表现形式，应早发现早评估，并积极予以临床干预。目前，国际上尚无肝硬化患者肌少症的统一诊断标准，需进行大样本多中心前瞻性研究明确肌少症在不同年龄、性别、种族及不同病因的肝硬化患者中的诊断标准，并统一评估方法。

引证本文：韩芳, 韩涛, 梁静.  肝硬化患者肌少症的评估与临床管理[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 891-894.

来源：临床肝胆病杂志