大连陈旻湖教授：IBD治疗研究现状与展望

目前，传统治疗IBD的药物主要有3类：5-氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂。但是，现有药物特异性不强，不良反应多，且IBD病程迁延、顽固难治，治疗后始终有部分患者效果不好，最终发展为重症或者出现各种并发症，需要手术治疗。

生物制剂应用于临床已有20年，我国也有10年的时间。目前，国际上市的用于治疗UC和CD的生物制剂各有6种，我国目前仅批准了英夫利西单抗用于IBD治疗。

生物制剂或口服的小分子抑制剂主要针对复杂的炎症反应中的一些关键靶点进行阻断，通过阻断这些靶点，减轻机体的免疫反应。其中，主要的一些免疫阻断靶点包括淋巴细胞激活、迁移，效应细胞转化以及细胞因子释放。主要的IBD炎症通路及药物作用靶点如图1所示。

图1  针对IBD当前和新出现的靶向治疗及其作用机制，包括阻断细胞外信号分子及其下层途径，干扰细胞内信号传导途径和白细胞迁移到炎症肠黏膜中。

脂质第二信使分子1-磷酸鞘氨醇（S1P）与1-磷酸鞘氨醇受体（S1PRs）结合参与细胞因子生成和介导淋巴细胞迁移。T细胞主要表达S1PR1，S1P/S1PR1在T细胞迁移中发挥核心作用，影响T细胞成熟、归巢和活化，成为治疗免疫性疾病新药的作用靶点。目前正在研发的针对S1PR1和S1PR5的口服激动剂Ozanimod，能诱导外周淋巴细胞分离，减少循环至胃肠道的活化淋巴细胞数量。William J等的研究证明在用0.5 mg和1.0 mg Ozanimod治疗8周之后，无论是临床缓解、反应、黏膜愈合以及组织学缓解效果都优于安慰剂组。

(1)  维多珠单抗

α4β7是循环中的B细胞和T细胞表面表达的整合蛋白，与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）作用，实现淋巴细胞向炎症部位的迁移。维多珠单抗是特异性地与α4β7整合素二聚体结合的人源性单抗，选择性阻断肠道淋巴细胞的迁移过程，进一步发挥抗炎作用。研究表明，在6周和51周时，维多珠单抗无论是在UC和CD的诱导缓解还是维持治疗方面都优于安慰剂对照组。

(2)  MAdCAM单抗-PF-00547659

PF-00547659是选择性针对肠道MAdCAM-1的人源IgG2抗体，拮抗进一步的炎症反应。Vermeire等在全球21个国家的105个中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，结果显示22.5mg以及75mg两组的临床缓解率优于安慰剂对照组。

(1)  Mongersen-阻断SMAD7

TGF-β1可通过信号通路中的SMAD2/3实现维持细胞稳态及抗炎作用。SMAD7可阻断SMAD2/3活化，这是IBD患者TGF-β1表达升高但不能有效发挥抗炎作用的原因。Mongersen特异性结合SMAD7mRNA并促进其降解，减少SMAD7的产生和活化，从而保留了TGF-β1的抗炎作用。Monteleone等进行的一项针对Mongersen治疗克罗恩病2期临床研究表明，在15天其临床缓解率、反应率以及28天临床反应率均高于安慰剂组，且呈明显的剂量依赖效应。

(2)  优特克单抗-阻断IL12及IL-23

IL-12及IL-23表达于树突状细胞上，分别诱导Th1和Th17细胞分化，进一步实现T细胞炎症反应。在IBD患者中二者表达均上调。IL-12及IL-23均含有p40亚单位。优特克单抗是一个人源化p40IgG1单克隆抗体，拮抗IL-12及IL-23与相应受体结合而发挥炎症反应。Rutgeerts等进行了3项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，结果显示优特克单抗能有效降低中重度CD内镜下活动度。

(3)  Tofacitinib、Filgotinib和Upadacitinib-JAKs抑制剂

JAK是细胞内的非受体酪氨酸蛋白激酶，转换细胞外的刺激从而调节细胞生长、存活、分化、增殖、迁移。Tofacitinib主要抑制JAK1和JAK3，Filgotinib和 Upadacitinib则主要抑制JAK1，从而阻断下游的促炎因子，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23及IFN-γ。

图2  中国生物制剂或小分子靶向药物研究现状

干细胞是一类具有无限自我更新能力，同时也具有多向分化潜能的细胞。最佳IBD治疗模式不仅应抗炎症，而且还要增强在肠道愈合过程中的重塑和协调重塑。因此，在治疗IBD的过程中，除了控制炎症细胞外，也应加强干细胞在治疗过程中的作用。Lopez-Garcia等进行了一项自体造血干细胞治疗难治性CD的单中心队列研究，对29位CD患者进行自体造血干细胞治疗并在（6~60个月之内）随访其疗效，结果显示虽然大多数患者在接受自体造血干细胞治疗后5年内会复发，但80%的患者能再次达到临床缓解。Julian等用干细胞治疗CD复杂性肛瘘随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，结果显示在干细胞治疗后1年，能有效修复CD复杂性肛周瘘管且有较好的安全性。梅奥医院的Dietz等用自体间充质干细胞以及生物可吸收材料对12位CD肛瘘患者进行治疗，在治疗后6个月随访，结果显示12位患者中有10位患者肛瘘愈合，显示出较好的治疗效果（图3）。

图3  自体间充质干细胞治疗CD患者肛周瘘管

近年来，关于中药治疗IBD的报道不多。2018年，Naganuma Makoto等进行了一项以中药青黛为研究对象的随机双盲治疗UC的研究。在治疗8周时，其临床应答率、临床缓解率及黏膜愈合率均明显高于安慰剂组，但是研究者发现其存在潜在的副作用，如肺动脉高压，因此该研究被提前终止。

基于肠道微生物在IBD发病中的关键作用，人们开始认识到一种传统的方法—FMT也可用于IBD治疗。Paramsothy等开展了一项多供体来源的粪菌移植治疗UC活动期的随机双盲安慰剂对照临床试验（图4），结果显示强化剂量、多来源的粪便微生物群移植可以诱导UC活动期的临床缓解和内镜下改善，且细菌类群与临床结果相关。FMT治疗IBD，在国际上目前只用于注册和通过伦理的临床研究，但并不用于广泛的临床治疗，目前国内在这一领域存在不规范应用的情况，陈教授希望大家能有一个清醒的认识，不要乱用FMT治疗。

图4  多供体来源的粪菌移植治疗活动期UC

无论是生物制剂，口服小分子药物或是其他治疗方法，目前的临床缓解率大概在30%~40%之间，距离理想的疗效还有一定的距离，那么，如何进一步提高疗效？能否根据炎症通路标志物选择靶向药物（图5）？

图5  IBD治疗中成果或是失败的研究，其中，绿色代表研究效果较好；橙色代表研究正在进行或有潜在效果；红色代表研究失败。

由于人群的遗传易感性和异质性差距很大，同一个药物很难适用于所有人。因此，个体化治疗在未来IBD的治疗中变得越来越重要，而综合个体学谱，开发相对特异性的治疗药物也是未来IBD治疗中的一大趋势。

本文整理自陈旻湖教授GIGIS 2019专题报告视频。