大连陈旻湖教授：如何优化PPI在非静脉曲张性上

我国消化性溃疡的主要发病因素包括H.pylori感染、NSAID药物相关和应激等。H.pylori为革兰阴性菌，可在酸性环境中存活，通过黏附于胃黏膜上皮而对其造成直接和间接的损伤。因此根除H.pylori在降低UGIB中起重要作用。NSAID通过抑制环氧合酶阻碍花生四烯酸转化为前列腺素，减少胃黏膜血流量，增加胃酸而减少黏液和碳酸氢盐分泌，最终促进溃疡形成。此外，应激引起的急性胃黏膜病变也是UGIB的重要原因之一，尤其常见于重症监护病房的危重患者，全身循环障碍影响了胃血流灌注。消化性溃疡有效的预防措施主要为保持胃内pH值≥4，而治疗其引起的UGIB时则要求胃内pH值≥6。已知可引起胃黏膜上皮自身消化的胃蛋白酶在pH值>4.5时开始失活，至pH值>8时基本被破坏。因此，维持胃内pH值>4.5有利于黏膜保护，而pH值>6有利于进一步稳定血凝块，促进血小板集聚，帮助止血。

基于以上病理生理机制，抑酸治疗在UGIB中起重要作用。目前抑酸疗效确切且应用最广泛的药物为质子泵抑制剂(PPI)。此类药物可以抑制壁细胞分泌胃酸的最后环节H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)，有效地减少胃酸分泌，由于其与酶的结合不可逆，所以抑制胃酸分泌的作用持久(可达24 h及以上)。PPI另一个特点是起效迅速，给药数小时后即可提升胃内pH值。PPI主要通过肝内细胞色素P450同工酶2C19和3A4代谢，因此在肝功能受损患者中需注意药量调整。值得关注的是，既往研究显示PPI应用后降低UGIB相关病死率的效果在亚洲人群中更为明显，可能原因为亚洲人群壁细胞数少于高加索人群，以及亚洲人群多数为CYP2C19的慢代谢类型，因此，PPI血浆浓度更高，半衰期更长。目前，PPI已成为UGIB治疗的一线用药。

既往大量研究表明，内镜检查前应用PPI可改善出血病灶的内镜下表现，减少内镜下止血操作。一项meta分析显示内镜治疗后，静脉持续应用PPI较安慰剂可明显降低再出血率、手术率、急诊介入手术率和病死率。另一项包括638例的随机对照研究提示，内镜治疗前以奥美拉唑80mg静脉输注，治疗同时以8mg/h持续输注，可显著减少内镜治疗的需求，缩短住院日，减少活动性出血溃疡，增多基底洁净溃疡比例。但是两者在病死率、输血量或手术干预方面无明显差异。因此，我国2015年的急性非静脉曲张性UGIB诊治指南指出，对于高危患者推荐静脉使用PPI，如治疗前以泮托拉唑、埃索美拉唑或奥美拉唑静脉输注，治疗同时以8 mg/h持续输注。

近期越来越多的研究指出，间歇性静脉输注PPI更安全，而疗效(在再出血率、输血量、手术率和病死率等方面)与持续静脉输注PPI相当；且对于高危患者，间歇性静脉输注PPI疗效并不劣于持续性静脉输注。一项系统综述对比了间歇性与持续性静脉输注PPI对高危UGIB(Forrest Ⅰa至Ⅱb级)疗效，结果显示两者在7d再出血率、30d再出血率、病死率、手术或介入术、住院日和输血量方面无显著差异。

间歇性静脉输注疗法的PPI用量(80mg/d)明显低于目前所推荐的持续静脉输注疗法(80mg首剂＋192mg/d持续)。因此，选择间歇性静脉输注疗法可降低50%以上药物花费，节省人力，这对合理分配医疗资源有重要意义。

一项系统综述总结了7项随机对照试验结果，对比了大剂量奥美拉唑和泮托拉唑(80mg首剂＋8mg/h维持72h)与非大剂量(20～160mg/d)维持的疗效，发现两者在再出血率、手术率、病死率间无明显差异。

另一项纳入了22项随机对照试验的Cochrane系统综述显示，各种PPI(奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑)在大剂量(≥600 mg/72h)、中等剂量(121～599mg/72h)与小剂量(≤120mg/72h)治疗UGIB时，在病死率、再出血率、手术介入率、内镜下止血治疗需求、住院日和输血量间均无明显差异。

PPI治疗UGIB的疗效是基于其可有效提升胃内pH值>6，因此有学者进行了相关研究对比间歇性和持续性静脉输注PPI对胃内pH值的影响。一项研究直接比较了泮托拉唑80mg首剂后续予持续8mg/h或40mg/12h的治疗方案对内镜治疗后UGIB高危患者(Forrest Ⅰa至Ⅱb级)的疗效，显示两者在平均pH值、pH值>6时长、再出血率、住院日与病死率之间无明显差异。

目前临床上静脉输注PPI已成为UGIB的标准治疗方法，但是对于内镜治疗后患者是否可直接改用口服PPI却仍存在争议。一项纳入5项随机对照试验的Cochrane系统综述的事后分析显示，内镜治疗后静脉和口服PPI两组患者间的病死率、再出血率、手术介入率、再次内镜下止血与输血量等无明显差异，但72h累计PPI用量在静脉PPI组中更高。另一项纳入6项随机对照试验的meta分析得出类似结果，其中4项研究使用了大剂量PPI，发现口服PPI患者的平均住院日更短；亚组分析显示两组间病死率、再出血率、输血量等无明显差异，对于高危患者也是如此。

对于UGIB低危患者(Forrest Ⅱc和Ⅲ级)，1次/d口服标准剂量PPI已足够促进溃疡愈合。但部分高危患者由于病情危重而无法口服(如因操作或手术而无法经口进食)，使给药途径发生变化。此外，为了快速达到抑酸效果，往往口服给药时PPI需要更高的剂量或更频繁的给药次数，因为1次/d标准剂量PPI需要2～5d后才能达到抑制70%质子泵的效果。基于上述原因，口服PPI在UGIB治疗中仅得到有限的推广。

总之，口服PPI能减少医疗支出，是治疗血流动力学稳定、低危、可耐受口服给药方式的UGIB患者的一种经济有效的方法，可以缩短住院日。

经过72h的静脉输注PPI治疗后，高危UGIB患者一旦血流动力学稳定，也可以逐渐过渡为口服给药，推荐的剂量为1次/d标准剂量PPI。

患者病情稳定出院后仍需继续服用一段时间的PPI以促进溃疡愈合。对无明显并发症的UGIB(如小溃疡、第1次UGIB者)，至少需使用共8周的1次/d标准剂量PPI。部分特殊人群，如需长期服用NSAID或抗血小板药物者，内镜下多发溃疡或大溃疡者，或复发性UGIB者，可能需要更长时间甚至长期联用PPI。若患者无法耐受PPI，也可以考虑换为H2受体阻滞剂。若患者UGIB与H.pylori感染相关，还需要根除H.pylori以降低再出血风险。

药物治疗联合内镜下止血已明显改善了非静脉曲张性UGIB的临床结局，其中PPI起了非常重要的抑酸与预防再出血的作用。毋庸置疑，对内镜止血治疗后的高危患者，包括Forrest Ⅰa至Ⅱb级溃疡、内镜止血难度较大或医师对内镜止血效果不确定者、合并服用抗血小板药或NSAID者，建议静脉给予大剂量PPI；但是近期研究显示间歇性输注PPI也是一种有效、安全且经济效益佳的治疗选择。对于低危、血流动力学稳定、可耐受口服给药的患者，可采用常规剂量PPI口服治疗，该方案具有良好的实用性，适合在基层医院开展。但是对于高危患者，口服PPI仍需进一步评估；若患者血流动力学稳定且已用足72h静脉PPI，亦可以安全过渡到口服给药。

作者：陈旻湖   

来源：中华消化杂志. 2019. 39(3): 145-147.