钱家鸣教授带您了解溃疡性结肠炎治疗的四大难点和应对策略
2019年3月29~31日，“2019齐鲁消化疾病及消化内镜高峰论坛”成功举办。本次会议从基础、临床研究到各种内镜手术操作，为各位代表和通过网络收看的同行带来了多维度、高质量的学术盛宴。各个分会场人气十足，直接参会代表1100余人，网络直播观看累计近5万人次，并且在历史上全国医学会议中第一次实现了5G信号转播和VR手术演示，大大增加了手术操作观摩的临场感。北京协和医院钱家鸣教授在会议首日的继续教育分会场为与会者带来了“溃疡性结肠炎治疗难点与对策”的专题报告，让我们一起回顾一下这场精彩报告的重要内容。
钱教授首先回顾了近30年来北京协和医院诊治溃疡性结肠炎（UC）的基本情况。1986~2015年，北京协和医院溃疡性结肠炎（UC）诊断病例数逐年增长（图1A），重症并发症（如肠梗阻、肠穿孔、肠瘘管、毒性巨结肠、出血性休克和脓毒血症休克等）病例数逐年增加（图1B），住院费用、手术率逐年增加（图2A），但住院死亡率及平均住院日均显著下降（图2B），表明北京协和医院目前对UC的认识和治疗对策有了进步。
图1 北京协和医院1986~2015年
（A）：UC病例数增长情况
（B）：UC严重并发症病例数增长情况
图2 北京协和医院1986~2015年
（A）：UC住院费用和手术率增长情况
（B）：UC住院死亡率和平均住院日下降情况
随后，钱教授总结了目前UC治疗共识指南针对不同程度UC的治疗推荐，具体如图3所示：
钱教授在报告中总结了目前UC治疗的四大治疗难点，并分别给出了相对应的应对策略。
治疗难点一: 遵照共识但疗效欠佳
医生在按照共识推荐进行治疗时，很多患者依然疗效不佳，针对这个问题，主要从4个方面进行分析：
1. 医生层面：判断医生对UC的诊断是否准确，用药是否规范；
2. 患者层面：思考患者的依从性如何，是否有依从性较差的问题；
3. 疾病角度：医生是否对患者身体状况有全面的评估，例如患者是否合并贫血、营养不良、感染等影响药物疗效的因素存在；
4. 需要和其他疾病鉴别诊断：如缺血性肠病、肠道感染、全身疾病肠道表现（免疫病等）、克罗恩病和肿瘤等。
治疗难点二: 氨基水杨酸制剂治疗轻中度UC无效
氨基水杨酸制剂是治疗、缓解和维持缓解轻中度UC的主要药物，包括传统的柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）和其他各种不同类型的5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）制剂。
虽然5-ASA作为治疗轻中度UC的主要药物，有大量循证医学证据。但并不代表缓解率为100%，依然存在一部分患者治疗无效。Ford AC等1分析了11个包括2086例轻中度UC患者的随机对照研究（RCT），结果显示，5-ASA治疗组缓解率可达40%，安慰剂组缓解率仅20%。同时他们还分析了11个包括1502例缓解期UC患者的RCT，结果显示，5-ASA治疗组复发率为40.3%，而安慰剂组为62.6%，并且5-ASA可预防结肠癌的发生。
氨基水杨酸制剂治疗无效，还应考虑医生用药剂量不足问题，以及药物的剂型因素，例如不同剂型，如口服、栓剂和灌肠剂等药物的疗效存在差异。此外，患者由于凭症状自行减量或停药、担心药物不良反应以及经济问题等导致的依从性差问题也要考虑在内。
针对以上问题，可提出以下对策进行针对性地改进：
1. 适当增加药物剂量
Hussain FN等2研究发现口服5-ASA（美沙拉嗪）剂量从1.2 g/d增加到2.4 g/d，其组织内药物浓度有所升高。当剂量增加到4.8 g/d时，血液中5-ASA代谢物增加，但组织内药物浓度未增加。加量后多数口服剂型只增加右半结肠黏膜内药物浓度，提示适当增加药物剂量，可增加黏膜内药物浓度，提高疗效。
2. 局部联合口服用药
UC中直肠型UC发病率较高，患者发生便血、预后较差等情况的可能性也较高，对于此类情况，可以局部+口服联合用药。Safdi M等3将60例活动性左半结肠炎患者分为美沙拉嗪灌肠组，口服美沙拉嗪2.4 g/d组和二者联合用药组，进行为期6周的治疗。结果显示，联合用药耐受性良好，与单用口服、灌肠相比，能更快诱导缓解。
图4 不同用药方式对于左半结肠炎患者的DAI评分
3. 采用顿服增加患者依从性
调查发现患者一周因为遗忘而漏服一次药的患者占到51.2%。在2018年共识中提出：每天顿服美沙拉嗪和分次服用等效。
4. 选择合适的时机减量
有研究表示4，与临床缓解时间较长的UC患者相比，临床缓解时间较短的患者复发风险增加，因此建议疾病缓解大于2年时，5-ASA剂量可以减少。
治疗难点三: 糖皮质激素治疗轻中度UC依赖/无效
对于轻中度UC足量氨基水杨酸类制剂治疗2~4周，治疗无效者可选用糖皮质激素。糖皮质激素剂量按泼尼松0.75~1 mg/（kg·d）计算给药（注意缓解期不推荐使用糖皮质激素）。UC患者应用糖皮质激素1个月内95%有临床应答，1年内49.5%会发生糖皮质激素依赖。
在发生糖皮质激素依赖或者无效时，治疗对策包括以下4个方面：
1. 应用免疫抑制剂：硫唑嘌呤（AZA）类药物。欧美推荐1.5~2.5 mg/（kg·d），我国推荐的药物剂量与欧美国家类似。我国的数据研究显示，低剂量AZA[（1.23 ±0.34） mg/（kg·d）]对难治性UC患者有较好的疗效和安全性。
2. 沙利度胺：在2018年北京共识中提出，其适用于难治性UC治疗，但由于国内外均为小样本临床研究，不作为首选治疗药物。
3. 生物制剂：在2018年共识中提出，当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑英夫利西单抗（IFX）治疗。
4. 选择性白细胞吸附治疗：在2018年共识中提出，对于轻中度UC患者，特别是合并机会感染者，可考虑应用选择性白细胞吸附治疗。我国多中心研究显示，GMA对轻中度UC治疗有效率可达70.59%。
图5 选择性白细胞吸附疗法对于UC治疗有效率
治疗难点四: 难治性直肠炎原因和处理对策
导致难治性直肠炎的原因有：
1. 患者依从性欠佳；
2. 药物黏膜浓度不足；
3. 局部并发症认识不足（感染等）；
4. 诊断有误（IBS、CD、黏膜脱垂、肿瘤等）；
5. 常规治疗疗效欠佳。
对于此类病症，需全面评估患者确切诊断、患者用药依从性和药物充分性。必要时可考虑全身激素、免疫抑制剂和（或）生物制剂治疗。
另外治疗难点还包括重度UC糖皮质激素抵抗，以及糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂无效或出现并发症，这里不做详细阐述。
总的来说，对UC的治疗应从3个方面考虑：
1. 疾病认识：患者要认识到UC是不可根治的，需要长期控制。
2. 药物认识：患者要坚持服药，不可自行停用5-ASA，此外密切监测药物的副作用，警惕机会感染。
3. 手术认识：患者不应逃避拖延手术。
报告的最后，钱教授强调，UC的治疗仍任重道远，需要广大科研工作者及医生增强对该病的认识，以尽早实现精准治疗。
参考文献：
1. Ford AC, Achkar JP et,al. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis.Am J Gastroenterol. 2011;106(4):601-16.
2. Hussain FN, Ajjan RA et,al Riley SA.Dose loading with delayed-release mesalazine: a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters.Br J Clin Pharmacol. 2000 ;49(4):323-30.
3. Safdi M1, DeMicco M et,al.A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis.Am J Gastroenterol. 1997;92(10):1867-71.
4. Ng SC, Shi HY et,al.Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies.Lancet. 2018;390(10114):2769-2778.
本文根据钱家鸣教授在“2019齐鲁消化疾病及消化内镜高峰论坛”上的专题报告视频整理。
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