大连What？对目前炎症性肠病热点还不清楚？你

IBD的病因及发病机制尚不清楚，可能与基因易感、肠道微生物稳态失衡、肠黏膜屏障功能受损、肠道固有性和获得性免疫调节紊乱及外界环境因素刺激等有关^[3-5]。IBD发生主要是基因易感人群在特定的环境下肠道黏膜免疫系统对肠道微生物抗原产生异常放大的免疫应答反应，引起肠黏膜炎症损伤。因此，深入研究IBD的发病机制，寻找IBD治疗的新靶点，为患者制定最佳的治疗方式，减轻社会医疗负担是一个刻不容缓的问题^[3]。

根据当前国内外IBD基础研究和临床诊疗进展，本文从6个方面总结研究的热点问题，希望能对我国临床工作者和基础研究人员开展IBD领域的相关研究提供帮助。

IBD患者的病因不明确，需要深入开展以下相关研究：已报道有200多个易感基因参与西方人IBD疾病发生^[6]，为什么这些易感基因在我国患者中得不到验证；东西方IBD患者的易感基因差异如何解释；参与中国IBD患者易感基因有哪些；中国极早发型IBD患儿（very early onset inflammatory bowel disease，VEOIBD）单个基因突变研究现状和进展；易感基因检测能否指导中国IBD患者的临床诊断、治疗和预后转归的预测；环境、地域差异是否参与我国IBD患者的发生；饮食因素、药物（抗生素、非甾体抗炎药等）、环境因素（吸烟、噪音、空气污染）、心身因素等在CD和UC发生过程中的作用；IBD患者疾病复发的相关因素等。

研究发现肠道菌群参与了IBD发生。IBD患者的肠道微生态平衡出现紊乱，表现为多样性降低，细菌不稳定性增加，放线菌和变形菌增多，而拟杆菌和后璧菌门降低，尤其是产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）的细菌显著降低。肠道微生物抗原如何诱导肠黏膜固有性和获得性免疫系统异常应答，参与IBD发生的病理生理机制仍不清楚。以下问题需要深入研究：肠道共生菌和病原微生物（肠道致病性菌群、病毒、真菌、寄生虫）在IBD发生过程中的作用^[4]；我国IBD患者肠道粪便代谢组学（如蛋白质、氨基酸、脂肪酸、糖类、细胞器成分）的分析研究；肠道微生物代谢产物SCFA如何调控肠黏膜组织内浆细胞、各种免疫球蛋白（Ig）分泌以及效应应答；肠黏膜组织内T细胞免疫耐受发生和机制研究^[7]；IBD发生时上皮细胞屏障功能改变和最佳评估方法；深入分析CD和UC的免疫病理学特征和发生机制，尤其是Th1免疫介导的CD发生，而UC侧重于Th2效应应答；肠黏膜组织内各种免疫细胞在IBD发生过程中的作用机制，包括CD4⁺、CD8⁺ T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、中性粒细胞^[8]、肥大细胞、嗜酸性细胞、固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILC，包括ILC1、ILC2、ILC3、ILCreg）、以及肠道干细胞（stem cells）；肠黏膜基质细胞（成纤维细胞、纤维细胞、间质细胞）在肠道炎症反应和纤维化形成过程中的作用机制；肠黏膜相关淋巴组织，包括肠系膜组织^[9]、肠集合淋巴结（Payer′s patches）、肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，MLN）在IBD发生过程中的作用机制；细胞自噬（autophagy）如何调控IBD肠黏膜上皮细胞和各种免疫细胞激活；各种非编码RNA，包括miRNA、snoRNA、lncRNA、cicRNA在IBD发生过程中的作用机制；肠黏膜组织内神经内分泌功能调节在IBD发生过程中的作用机制；CD出现肠道纤维化和穿孔性病变发生的机制；IBD研究最佳动物模型选择等。

尽管通过临床症状、实验室检查、内镜、病理和影像技术的综合分析，可以对IBD患者进行正确诊断，但仍存在以下问题有待研究：血液、粪便、尿液标志物能否用于IBD诊断、疗效和预后评估；如何排除IBD患者合并各种病原微生物感染，包括细菌、病毒、真菌，尤其是潜伏期结核杆菌^[10]；在治疗过程中出现各种机会性感染发生的检测和预防；肠道各种溃疡性病变的鉴别诊断，尤其是一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、银屑病、白塞氏病、干燥综合征等合并肠道黏膜炎症反应损伤，以及发生的病理生理机制^[11]；如何评估IBD合并肠外不同器官病变损伤，包括合并血栓、心脏事件和心脏功能损伤、肾脏损伤、贫血、肝胆系统疾病、肺部疾病、肛周瘘管、肠管与邻近器官瘘道形成的发生机制和治疗，以及肠道癌变的机制和治疗^[12]。

尽管临床上使用了疾病活动程度评分系统、内镜和影像学评分系统，以及生化指标（C-反应蛋白、钙卫蛋白）等来评估肠壁结构损伤程度，但仍不能准确反映真实状态。如何科学评估IBD肠道黏膜组织学缓解和结构重塑是重要的临床课题，尤其是各种现代内镜技术，如白光内镜、超声内镜、共聚焦内镜、激光内镜、NBI放大内镜等，来评估肠黏膜组织炎症反应损伤程度；肠道超声造影、CT造影（CTE）、核磁共振造影（MRE），以及分子影像技术等对IBD肠壁组织结构的评估价值。

近年来，临床医生采用美沙拉嗪、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物，以及肠内外营养等方案进行IBD的治疗取得了巨大的进步。但这些药物的作用机制和新的靶向药物开发面临着重要的挑战，需要在临床诊疗中认真研究，尤其是中药治疗活动期IBD的机制和疗效；为什么5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）对CD患者效果不再被重视；糖皮质激素药物的作用机制和不良反应监控；5-ASA能否影响嘌呤甲基化转移酶（TPMP）的活性；服用嘌呤类药物是否需要测定血清中6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides，6-TGN）浓度、TPMP酶活性和基因多态性，以及NUDT15基因突变；免疫抑制剂联合生物制剂能否提高临床疗效和疾病缓解，能否提高生物制剂的血药浓度，降低抗生物制剂抗体发生^[13]；选择生物制剂治疗前是否需要基因靶点分析，用于精准治疗；生物制剂失败后如何进行转换药物治疗；各种细胞，如干细胞、抗原特异性免疫调节T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞，治疗IBD的可行性和潜在机制；通过调整肠道微生态成分，如特殊益生菌、健康者粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT），能否用于IBD治疗和疾病预防；肠内营养治疗IBD的机制和疗效等。

当患者出现严重并发症（肠梗阻、消化道穿孔、癌变、复杂肛瘘和肠瘘、腹腔脓肿），以及内科治疗失败后，需要外科处理。IBD外科治疗的最佳手术指征和时机如何把控；如何准确判断手术切除范围、病变肠段和肠系膜组织；IBD合并肛瘘的分级和内外科治疗；CD手术吻合口是否影响术后复发；CD术后复发的诱因及其发生机制；如何预防CD术后复发；饮食和吸烟因素在CD术后复发作用机制；分期手术对术后肠道生理功能恢复的影响等。

文章来源： 刘占举. 炎症性肠病研究的热点和展望 [J] . 中华炎性肠病杂志,2019,3( 1 ): 2-4. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-367X.2019.01.002

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