大连新药 | 非酒精性脂肪性肝炎在研新药效果惊

Intercept Pharmaceuticals 近日宣布，旗下在研新药 Ocaliva （奥贝胆酸）达到Ⅲ期临床研究的首要研究终点，即实现纤维化改善1级或更多，或NASH没有继续恶化。

“纤维化是目前 NASH 组织学终点唯一可预测肝脏相关不良临床结果和全因死亡率的标志，”Intercept 总裁兼首席执行官 Mark Pruzanski 在投资者电话会议上表示。 “我们相信今天的结果代表了NASH引起的进展性纤维化患者新型治疗方法的一个历史性里程碑，这种症状目前还没有有效治疗方法获得批准。”

18个月的主要疗效分析包括931例因NASH而患有2期或3期纤维化的患者，每天接受一次 奥贝胆酸。与安慰剂相比，奥贝胆酸25 mg组（23.1%; P=0.0002）和 奥贝胆酸10 mg组（17.6％; P=0.0446）的纤维化改善1级或更多，NASH无恶化。

与安慰剂（8％）相比，奥贝胆酸 25 mg 组（11.7％）和奥贝胆酸 10 mg组（11.2％）达到NASH 解决的患者比例较高，且无纤维化恶化，但未达到统计学意义。

Pruzanski 在投资者电话会议上表示，“我们迄今为止从REGENERATE 获得的NASH解决数据使我们有机会分析奥贝胆酸对该病的关键潜在组织病理学特征的影响。这些数据将为我们对这一不断发展的终点的理解不断提供重要的版本。”

研究人员指出，安慰剂组，接受奥贝胆酸10 mg的患者和接受奥贝胆酸25 mg的患者之间的停药率相似。

安全性和耐受性分析包括1968名接受至少一剂奥贝胆酸或安慰剂的患者。不良事件通常为轻度至中度。所有三组中严重不良事件的发生率相似，并且发生在不到1％的用药治疗患者中。在记录的3例死亡中，没有一例被认为与治疗药物有关。

目前正在进行的Ⅲ期 REGENERATE研究旨在招募2000多名来自国际中心的患有NASH 2期或3期纤维化的成年患者。研究结束时的分析将评估奥贝胆酸对死亡率、肝脏相关结局和长期安全性的影响。

“患有NASH导致的明显纤维化的患者发生严重的肝脏相关并发症（例如肝功能衰竭和死亡）的风险最大，并且纤维化被认为是该群体中肝脏相关死亡率的最强预测因子，”弗吉尼亚州 Inova Fairfax 医院医学系主任，研究指导委员会主席 Zobair M. Younossi 医学博士在一份新闻稿中说。“作为NASH首次成功的关键性试验，REGENERATE是肝脏群体的一项重要进展。”

Intercept 计划于2019年下半年在美国和欧洲提交批准申请。此外，该公司将在2019年国际肝病大会上展示研究结果。

参考来源：

Ocaliva shows fibrosis improvement in NASH.

根据 Hepatology 发表的一项研究结果显示，在研NASH新药NGM282在用药12周内使NASH的组织学特征获得改善，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）以及非侵入性成像和血清标志物显著降低。

“NASH现在折磨着全球约6％的人口。这种高负担代表了我们最紧迫和最容易被忽视的全球健康危机之一，这对公共健康产生的影响非常广泛，“ 圣安东尼奥 Pinnacle Clinical Research 的 Stephen A. Harrison 博士及其同事写道。 “鉴于对胆汁酸和 FGF19 生物学的持续兴趣，我们的研究结果证实，调节 FGF19-FXR 轴作为肝脏疾病的新疗法具有巨大潜力。”

在先前的随机对照研究中，50 名NASH患者每天一次接受1mg 或 3mg NGM282（NGM Biopharmaceuticals）用药治疗，持续12周。在该治疗后组织学特征的随访评估中，43名患者从基线和研究结束时的肝脏活组织检查结果可获得。

接受 NGM282 1 mg治疗的患者中，NAS改善了1.9分（P＜0.001），纤维化评分降低了0.1分，92％的患者绝对肝脏脂肪含量降低了5％或更多，33％达到完全正常化的肝脏脂肪含量。

在3 mg组中，NAS改善了2.3分（P<0.001），纤维化降低了0.5分（P =0.035），100％的患者绝对肝脏脂肪含量降低了5％或更多，63％患者的肝脏脂肪含量达到完全正常化。

与基线相比，1mg组和3mg组均显示总胆汁酸，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶显著降低。 1mg组的C4循环水平也降低了76％，3mg组的循环水平降低了93％。

总体而言，1mg组中50％和3mg组中68％具有组织学反应，其特征在于NAS获得2点或更大的改善而没有发生纤维化恶化。

不良事件的严重程度为轻度至中度，这与先前报道的NGM282的安全性特征一致。 4名患者出现严重不良事件，研究人员认为这些事件与治疗无关。

“为NASH开发治疗药物对临床医生和研究人员来说是一项艰巨的挑战，需要侵入性手术和长期试验，”Harrison 及其同事写道。“一般认为纤维化退化需要很长时间；然而，我们的研究结果表明，可以在很短的时间内（12周）将准头转移到纤维化上，这是目前NASH测试的任何治疗药物前所未有的观察结果。”

参考来源：

NGM282 improves histological features in NASH by 12 weeks.