【ECCO2019回顾】吴开春教授：生物制剂问题的新思考和证据
以抗肿瘤坏死因子单抗为代表的生物制剂应用于临床，为炎症性肠病（IBD）治疗开辟了一个新纪元，不同靶点、不同机制、不同生产方式的生物制剂层出不穷，推动了IBD治疗的进步，给患者带来了新的希望，同时也使治疗药物费用显著增加，这使IBD生物治疗常常出现一些困惑。今年3月在丹麦哥本哈根召开的第十四届欧洲炎症性肠病大会（ECCO）会议规模空前，参会代表达到7600多人，内容丰富，新药、新方法、新技术的研究结果都有报告，其中针对生物制剂应用中的问题有如下研究结果：
如何预测生物制剂的远期治疗效果？
抗肿瘤坏死因子生物制剂虽然能在大多数患者取得良好效果，但随使用时间延长可出现疗效减弱或消失，长期使用增加感染的风险，且价格昂贵，因此有必要寻找合适的预测疗效的因素指导治疗。
一项来自欧美的长程临床研究随访结果表明[1]，阿达木单抗治疗克罗恩病临床试验（CALM）结束后一年时进行随访，观察患者的临床缓解、内镜下缓解和深度缓解（内镜缓解+无激素8周以上），再与患者随访3年时的疾病进展做关联分析，发现治疗后一年时获得内镜缓解和深度缓解的患者3年后疾病进展的风险均明显降低（P=0.039，P=0.01），因此这部分患者能维持较好的治疗效果，相反，如果仅获得临床缓解的患者就可能需要其他治疗。
另外一项来自法国的阿达木单抗治疗克罗恩病的研究观察了405例患者[2]，长期维持治疗，1年有效率76%，2年有效率59%，3年有效率51%，治疗失败的患者更多见于病程大于2年、之前曾经使用过英夫利西单抗者，从而可以得出结论，对于阿达木单抗长期治疗的患者，早期克罗恩病（小于2年）和未曾用过英夫利西单抗的效果会更好。
还有一项来自韩国的研究表明[3]，阿达木单抗维持治疗克罗恩病患者时，监测患者血中药物谷浓度也对判断治疗效果有帮助，对149例患者检测其诱导治疗前后的血中药物谷浓度，可以看到谷浓度与患者的临床结果密切相关，谷浓度高的患者更易获得黏膜愈合及全层（内镜+影像）愈合，但谷浓度似乎与患者的临床缓解之间相关性并不好。
生物制剂使用的风险和效价比
生物制剂使用时血中药物谷浓度对疗效有显著影响，浓度太低达不到治疗效果，但太高是否对机体有害尚不知。有一项来自加拿大的研究表明[4]，133例IBD患者使用阿达木单抗时，血中药物浓度高（>9.8μg/ml）的66例患者有25.7%出现副反应，而药物浓度低的67例患者有14.9%出现副作用，二者无显著统计学差异（P=0.12），提示使用阿达木单抗治疗时血中高药物浓度可能并不增加患者出现副作用的风险。
一项来自欧洲人群队列（Epi-IBD）的前瞻性研究[5]，分析了1362例IBD患者5年的诊治费用情况，不论是克罗恩病患者还是溃疡性结肠炎患者，也不论患者是来自西欧还是东欧，5年随访下来患者总体医疗费用第一年最高，以后逐年下降，而生物制剂使用的费用是逐年增加，升高5~10倍，这尤其在克罗恩病患者表现明显，患者总体费用的下降主要归因于诊断、住院、手术和其他IBD药物治疗费用的下降。结果提示，生物制剂的使用可能会降低IBD患者5年的总体诊疗费用，因此还是省钱的。
节省生物制剂治疗费用的另一种方式是使用生物类似物（biosimilars），这在欧美许多国家都广泛使用了，但也有患者使用生物类似物过程中停药并转用原研的生物制剂。有一项来自美国的真实世界荟萃分析对62个生物类似物治疗研究进行了归纳比较[6]，停换生物类似物组平均344例患者，用药随访时间平均11个月，发现停药率为21%，停用生物类似物者62%又恢复使用曾使用的原研生物制剂。从而说明生物类似物的使用会有1/5患者因各种原因停药，其中60%会转用原研生物制剂。因此在选用生物类似物时应该认真考虑，避免之后一些不必要的停转应用。
备注：本文涉及阿达木单抗在ECCO2019哥本哈根年会期间公布的若干项研究结果，包括随机对照研究、药物经济学研究及真实世界研究。该药物在中国批准的适应证暂仅有类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病，中国克罗恩病3期注册临床研究已完成，上市申请在国家药品监督管理局审批中，尚未获得上市许可。本文仅针对最新发布的研究结果进行分析及学术交流，临床用药建议参考批准的药品说明书。
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