吴开春教授：如何看待IBD治疗新进展——干细胞移植和粪菌移植
炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。现有的IBD 治疗以药物治疗为主，对于药物无法控制的病情危重者，则常需采用外科手术治疗。近年来，利用干细胞移植和粪菌移植（FMT）治疗IBD成为国内外学者研究的重点之一，越来越多的学者发现了干细胞和肠道菌群在治疗肠道疾病中的作用，这为IBD的临床治疗提供了一个新的方向与思路。《消化界》特邀空军军医大学西京消化病医院吴开春教授，为读者详解干细胞移植和粪菌移植治疗IBD的新进展。
图1 导致IBD发生的危险因素1
干细胞移植在IBD治疗中的作用
近年来用于IBD治疗的新药物和新方法都在不断地发展，但是大部分药物都是针对肠黏膜的免疫异常来进行治疗，起免疫抑制的作用。而干细胞作为具有自我更新、高度繁殖和多向分化潜能的一类细胞，其用于IBD治疗的主要优势在于它是特异性地针对黏膜屏障的缺失及其功能的减少。因为针对的靶点不同，所以作用机制可能也是不一样，同时它是一个新兴的技术和方法。
图2 目前用于IBD治疗的靶点1
目前可用于IBD治疗的干细胞包括造血干细胞、间充质干细胞（MSC）、肠道上皮干细胞等。肠道干细胞是最好的干细胞来源，但由于肠道上皮干细胞来源有限，在体外不能长期培养扩增，所以目前研究应用较多的是造血干细胞（HSCT）及间充质干细胞（MSC）。造血干细胞治疗IBD有一定的疗效，初步的临床试验显示同种异体或自体造血干细胞移植可以有效地诱导难治性CD缓解（临床证据grade C），治疗UC的效果尚无证据支持。但是该方法需要相关的免疫清髓和免疫抑制的治疗，副作用比较大，所以在一定程度上限制了它的治疗效果。
图3 MSC兼具免疫抑制与组织修复的功能2
MSC免疫原性很低，不需要相关的免疫处理，安全性比较高。同时其来源又不受限制，目前，MSC的来源主要是骨髓，即骨髓间充质干细胞（bm-MSC）。除此之外，脂肪间充质干细胞（ad-MSC）、脐带间充质干细胞（uc-MSC）也是较为理想的来源。MSC治疗IBD的机制并不是非常清楚，除了认为MSC能在局部分化为肠上皮细胞修复受损伤的组织之外，现在越来越多的研究认为MSC具有免疫抑制的作用，包括影响DC细胞、T细胞和巨噬细胞。
从目前的研究来看，对于瘘管型的CD，用MSC进行局部或全身注射治疗能够取得比较好的效果，且比较安全。MSC治疗CD，通过局部注射治疗肛周复杂瘘，无论是自体骨髓或脂肪来源MSC，或是异体骨髓或脂肪来源MSC，相比于对照组来说，都有明显的效果，具体数据可参照图4所示。
图4 MSC治疗CD肛周复杂瘘的疗效
总体而言，干细胞治疗IBD还是一个很有前景的研究方向，其中利用MSC治疗CD表现出良好的效果，且局部治疗优于全身治疗，安全性高。但是目前干细胞治疗IBD还处于临床研究阶段，其机制仍不清楚，需要大样本的随机对照试验进行研究证实。
粪菌移植在IBD治疗中的作用
图5 全球多个地区开始开展菌群移植的临床试验
医学界对FMT能有效治疗艰难梭菌感染导致的腹泻已经取得共识，在随机对照试验（RCT）中，用FMT治疗UC轻中度患者也表现出一定的疗效。Paramsothy等3于2017年发表在Lancet的文章，报道了一个多中心、随机、双盲、对照试验，针对轻中度UC患者，进行一次结肠镜和40次灌肠治疗，8周后发现其临床缓解率和应答率为44%和54%，而安慰剂对照组均为20%左右（结果如图6所示），证明其有一定疗效。但是对于重症UC和CD的治疗，目前的研究还没有有效的RCT结果。主要是因为FMT还不是一个特别成熟的方法，且疗效现在并不是非常确定，而对于重症UC患者而言，需要迅速对患者进行处理，所以不管是从伦理或实际操作层面来讲可能都有一定的难度，所以目前的研究并不多。
图6 FMT治疗轻中度UC 8周获得较显著的临床缓解率和应答率
而相较于UC，CD的病情更为复杂，诊断更为困难，同时细菌和肠道微生态本身在UC和CD发病过程中起作用，而FMT又是利用细菌治疗疾病，导致研究比较困难，所以目前针对CD研究结果较少。FMT用于治疗艰难梭菌的感染目前已经进入临床应用阶段。而相较于IBD的治疗，利用FMT治疗代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病，或者相关的脂肪代谢相关的肝病等可能会更快取得较好的研究结果，而用FMT去治疗IBD，可能影响因素更多，更难取得预期的效果。
最后，吴教授提到，虽然目前FMT用于治疗IBD比较困难，但还是要有信心。肠道菌群作为固有的生态环境，我们在对其还不是充分了解的情况下，FMT给研究者提供了一个非常好的研究手段，将来可能很多致病机制都要从其中发现。
参考文献
1.Stephen M. Vindigni, Timothy L. Zisman,et al. The intestinal microbiome, barrier function,and immune system in inflammatory bowel disease: a tripartite pathophysiological circuit with implications for new therapeutic directions. Therap Adv Gastroenterol. 20169(4): 606-625.
2.Shi Y, Hu G,et al. Mesenchymal stem cells: a new strategy for immunosuppression and tissue repair.Cell Res. 2010, 20(5): 510-518.
3.Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2017, 389(10075): 1218-1228.
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