大连医声医事 | 王蔚虹教授：耐药增加的情势下

“想要减少Hp根除治疗的耐药情况，需要重视首次Hp根除治疗的根除率，治疗后复查必不可少”

目前Hp根除治疗的耐药性问题越发凸显，针对这种情况，首先可能需要从整体层面对抗生素的使用进行管理，防止抗生素滥用。这种管理并不局限于Hp的根除治疗，还包括抗生素的其他适应证。我国目前已经开始重视这个问题，之后也会有更多的相关规定。另外，我们也要加强对患者的教育，强调一些原因不明确的身体不适要避免自行服用抗生素治疗。总之，在总体上要树立抗生素正确使用的观念，并且在政府管理层面对抗生素处方进行把控。

对消化科医生而言，要严格把控Hp根除治疗的适应证，以减少Hp耐药。不能一检查出Hp阳性就开始根除治疗。目前，部分对Hp根除治疗缺乏经验、对共识了解不是特别深入的医生，在处方时考虑不全面，随意处方抗生素，或是抗生素的组合，这就会导致Hp根除失败，并可能产生耐药。想要减少Hp对抗生素耐药的情况，必须在根除治疗前考虑清楚，有把握一次根除成功再给予患者处方，即保证患者首次根除治疗的成功率。首次根除失败会导致耐药的产生，再次治疗时用药选择范围就小了。如果确定对患者进行根除治疗，就要叮嘱患者疗程结束后回来复查，以明确此次根除治疗的效果，但这个复查过程往往易被患者忽略。

“在没有药敏试验的情况下，多花两分钟了解患者的抗生素使用背景，有助于提高Hp首次根除率”

要怎样提高首次根除的成功率呢？现在临床上提倡药敏试验指导个体化治疗。王教授建议，药敏试验要再向前推进一步，一定要在首次根除治疗之前做，而不是在反复治疗失败之后再做。毕竟，反复治疗失败之后，即便不做药敏，医生也大概能够推测出哪些药物已经产生耐药。但是患者首次根除治疗的时候，抗生素用药背景不明，根除率要求高，这个时候药敏试验就显得特别关键。药敏试验结果提示克拉霉素敏感就处方克拉霉素，提示克拉霉素耐药就回避。

然而，目前的问题在于很多地区首次根除治疗前得不到药敏试验结果指导。药敏试验一般采用两种方法：传统方法和分子生物学方法。传统方法即细菌培养，操作要求比较高，很多地方做不了，另外这些细菌长得比较慢，获得药敏试验的结果需要1~2个月的等待期。其次，检查的成本效益也是一个问题，导致目前多数医院不进行常规的Hp耐药检测。目前耐药的分子生物学检测正在发展，有医院使用探针技术检测Hp耐药突变，但是这种方法的检测结果与传统的细菌培养检测结果是否相符仍存疑。期待今后出现更快、更准确的药敏试验方法，协助医生在首次根除治疗处方时就能得到药敏结果的指导。这也许就是以后的研究发展方向。目前我国也有学者正在进行相关的临床研究，希望不久的将来能够有商品化的试剂盒在临床推广应用。但是，我们也不能忽略，通过分子生物学检测药敏有时也会漏检一些少见或尚未了解的耐药基因突变。毕竟这种检测方法是基于已知的耐药突变基因进行检测。

在没有药敏试验结果的情况下，我们该怎样进行精准治疗呢？建议所有的医生多花两分钟了解患者的病史、用药史，主要是既往抗生素的用药背景。包括之前进行过根除治疗的患者，无论是自行服药还是因为其他适应证使用过抗生素治疗，尤其对既往接受过Hp根除用药的患者一定要了解清楚。比如患者之前有经常腹泻，一腹泻就吃氟哌酸，那么对这类患者在进行Hp根除治疗时喹诺酮类的药物就要避免使用；有些患者患有慢性咽炎，可能会在耳鼻喉科医生那里得到长时间的克拉霉素的处方，那么对这类患者克拉霉素就要回避。精准治疗的临床处方需要个体化，不要对所有Hp感染者都习惯性地处方阿莫西林联合克拉霉素治疗。在绝大多数情况下，多了解患者既往抗生素使用背景，有助于提高患者的首次根除率，减少后续治疗会带来的各种问题，并且降低耐药的产生。

“儿童Hp根除治疗要更加个性化，且要格外注意依从性”

首先应判断儿童Hp感染者是否需要进行治疗。儿童Hp感染的绝对适应证是消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。而其他的相对适应证，包括慢性胃炎、服用非甾体抗炎药或缺铁性贫血等，对年龄在13、14岁以上的感染者可考虑进行根除。王教授的个人经验是，对14岁以上青少年再进行吹气检查，如果不考虑进行治疗，就不必进行检查。如果是家长检查出Hp阳性，则要提醒注意家中的卫生条件，进行分餐、公筷，餐前便后洗手等，但对于家中14岁以下的儿童除非有绝对的治疗指征，否则暂可不进行检查及治疗。

如果确定儿童感染者符合绝对适应证需要进行根除治疗，要考虑到儿童用药方面的禁忌。比如，喹诺酮类药物18岁以上才能用，成人用药中建议使用的四环素，具有耐药率低且反复使用不耐药的优势，但对于处于牙齿发育期的儿童却容易引发四环素牙。从年龄上来说，通常七岁以上儿童使用四环素，色素就不会再在牙齿表面沉积了。儿童使用铋剂方面也有一定的限制，6、7岁以下的儿童尽量不予处方。对于年龄较小的孩子，如6岁以下，主要以三联为主。如果是年龄稍大一点的儿童或是符合绝对适应证又多次根除失败的，需要个体化优化治疗方案。除喹诺酮外，其他用于成人Hp根除治疗的药物在儿童也并非绝对禁忌。

在临床具体药物选择方面，儿童质子泵抑制剂（PPI）的使用一般选用奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑等。抗生素的选择，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等等。但是，对于年龄特别小的儿童，如新生儿，呋喃唑酮可能会引发溶血，主要是因为新生儿的遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），一种葡萄糖代谢酶缺乏导致出现溶血现象，这种情况需要特别注意。

因此儿童用药要更加个体化，另外还要更加关注患儿的依从性。儿童、青少年自我管理能力弱，稍一放松，可能就会漏服药物。而且，相比成人，儿童青少年更易发生不良反应，剂量的把握也会有些困难。比如，服药治疗过程中孩子出现腹泻，家长就开始着急了。有必要在用药前叮嘱家长可能会出现的一些不良反应，例如粪便变黑，服药后口苦，粪便不成形等等，或许可避免自行服用过程中的自行停药、减量的情况发生。漏药或是疗程不足可能都会引发后续的耐药产生。

“Hp根除治疗对肠道菌群的影响通常是短期的，目前尚无研究证明Hp感染与慢性腹泻、便秘、肠易激综合征之间存在关联”

已有很多研究表明Hp感染对胃微生态有一定影响，但是对于肠道微生态的影响目前仍存在争议。相对而言，Hp根除治疗对胃肠道微生态的影响较为明确，Hp根除治疗所使用的药物，包括PPI、抗生素都会对胃肠道微生态产生影响。目前已有关于长期使用PPI引发腹泻、艰难梭菌感染等相关报道，Hp根除治疗时抗生素的使用对肠道菌群的影响更是不言自明。

临床上，接受Hp根除治疗的患者，大概有20%~30%的患者排便习惯相较之前发生变化。比如一些之前便秘的患者，在服用抗Hp药物之后，反映自己在一段时间内排便顺畅了。这也从侧面验证了Hp根除治疗对肠道微生态的影响。但这种影响的时间通常并不持久，已有一些长期研究通过测序检测粪便菌群，发现Hp根除治疗停药后差不多一个月左右肠道菌群就会恢复。当然也有个别研究报道Hp根除治疗对肠道菌群的影响会持续一年以上，菌群与之前的菌群组成稍有变化等等。但支持后者的文献数量很少。因此，目前可以确定的是，Hp根除治疗对肠道菌群是有影响的，但影响是短期的，长期影响尚不明确，而且这种影响会不会致病也没有确切证据。

Hp根除治疗对肠道菌群构成的影响及程度与患者的用药方案，尤其是抗生素的选择密切相关。比如使用阿莫西林和克拉霉素的组合与克拉霉素和甲硝唑的组合对肠道菌群的选择性是不同的，这是由于不同的抗生素对耐药优势菌的选择性不一样。因此，未来关于Hp根除治疗对肠道菌群影响的研究还需要限定某个特定的治疗方案，并且考虑一些患者因素。