大连功能性消化不良诊治新进展

2023-04-02 02:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

功能性消化不良诊治新进展


引言

中国健康成年人中(15~75岁),功能性消化不良患病率为 23.5%。功能性消化不良诊治发展经历了漫长的过程,近年来对其发病机制有很多研究,但临床诊疗进展有限。临床工作中,应当注意排除器质性、系统性和代谢性疾病引起的消化不良症状,对于有警报症状的患者尽早予以相应的检查以明确诊断,并根据其不同的可能发病机制及亚型制定更有效、更有针对性的个体化诊治方案。


功能性消化不良的定义



功能性消化不良(FD)是功能性胃肠病(FGIDs)的一种,是指起源于胃十二指肠区域的一个或一组症状,并且缺乏能解释这些症状的任何器质性、系统性和代谢性疾病,以慢性、持续性、易反复发作为其特点。在修订后的罗马IV诊断标准中,功能性胃肠病又被称之为肠-脑互动异常1。我国2015年FD共识对消化不良的定义为:消化不良指位于上腹部的一个或一组症状,主要包括上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀感及早饱,也包括上腹部胀气、嗳气、恶心和呕吐等。


功能性消化不良的分类和发病率



按照罗马IV的分类标准,FD分为餐后不适综合征(PDS)和上腹痛综合征(EPS),PDS的主要症状是:

① 餐后饱胀不适(影响日常活动);

② 早饱不适感(不能完成平常餐量的进食)。


EPS的主要症状是:

① 中上腹痛(影响日常活动);

② 中上腹烧灼不适(影响日常活动)。


较之于罗马III,罗马IV更强调了症状对日常生活的影响。此外,在PDS诊断时,明确了症状发作的频率,将“每周发作数次”调整为“每周至少3日”。

 

两组患者之间症状可有重叠。多数专家认为上腹部胀气在亚洲消化不良患者中十分常见,因此亚洲FD共识意见将上腹部胀气也纳入定义中2,我国2015年FD共识对消化不良的定义亦将上腹部胀气纳入定义。

 

一项根据罗马IV标准针对北美和英国的流行病研究发现,普通人群中约10%从症状学上符合FD的诊断,其中餐后不适综合征占61%,而上腹痛综合征为18%,另有21%两种亚型症状有重叠,这一部分患者所述躯体症状更为严重,生活质量受影响程度也更大1

 

我国2015年FD共识指出“无警报症状的未经检查的消化不良多数为FD”。警报症状指不明原因消瘦、进行性吞咽困难、反复或持续性呕吐、消化道出血、贫血、发热等症状和有胃癌家族史或40岁以上新发的消化不良症状者3


功能性消化不良的发病机制


FD的发病机制复杂,多种因素可能参与了FD的形成,包括胃排空延迟、胃容受性受损、胃和十二指肠对扩张和酸及管腔内刺激高敏感、Hp感染、十二指肠黏膜通透性改变及社会心理因素等。研究发现轻度慢性炎症,尤其是十二指肠炎症在FD中较常见,患者可有急性胃肠炎病史。十二指肠黏膜嗜酸细胞及肥大细胞浸润可能在FD发病中起一定作用,FD中早饱这一症状,可能与十二指肠炎症病变的病理机制有关4。食物不耐受(食物抗原、乳糖不耐受、FODMAP饮食等)也在FD发病中扮演重要角色。罗马Ⅳ专著中也新增了一章,专门阐述食物、肠道微生态对FGIDs的影响及其机制。

 

动力方面,FD患者往往出现近端胃适应性舒张功能受损,顺应性下降, 致使餐后胃内食物分布异常,引起餐后饱胀、早饱等不适。胃肠运动受神经和体液两方面因素的调节,除胃肠激素起重要作用外,神经递质如多巴胺、乙酰胆碱(ACh)等也发挥着重要作用。多巴胺D2受体与胃肠动力的关系最为密切,其兴奋可抑制ACh的释放,因此可通过拮抗D2受体相对增强ACh的兴奋作用,从而促进胃肠动力;5-HT4受体通过激活腺苷酸环化酶使cAMP产生增多,开放电压敏感性Ca2+通道,激发胃肠运动、感觉相关神经递质释放,影响胃肠动力和内脏感觉。对此机制的理解直接影响了FD治疗方案的选择及不同药物的疗效。

 

FD两种亚型发病机制和病理生理学机制也有所不同。在PDS中观察到十二指肠嗜酸性粒细胞增多、屏障功能受损和神经元信号传导受损,这些现象在EPS中未观察到,提示感染、食物抗原或微生物改变等在PDS患者中与症状发生的相关性5。也有研究提示PDS 与 EPS 在发病危险因素上有很多共同点,包括非甾体抗炎药、焦虑、伴发 肠易激综合征(IBS)等。而PDS的独立相关因素包括Hp感染、睡眠障碍、抑郁等。另外,中到重度的胃窦部萎缩和CagA阳性的Hp在PDS患者中更普遍6


功能性消化不良的诊断



功能性消化不良的诊断是以症状为基础,并通过上消化道内镜等排除食管、胃、十二指肠的器质性疾病后得出的。罗马IV仍沿用了罗马III对FD的分类,即依据症状的分类(如前述)。

 

有由食物所诱发的特定症状对FD的诊断非常重要,因此可以通过进餐试验来进行明确,例如进食固体食物观察患者是否出现饱胀、胀气等不适,也有研究发现与无FD者相比,FD患者更易在进食乳制品后出现不适7,并且发现这些自我汇报的症状往往在进食后15分钟内即可发生。比较客观地评估食物与FD关系的检测为营养测试餐,即摄入标准剂量的标准肠内营养液后进行症状评分。但因为此方法复杂,在临床不能推广应用。

 

一般建议对有报警症状,如出现消瘦、消化道出血等情况时及时内镜检查,但研究发现临床具备典型消化不良症状,但同时出现报警症状者较少。在我国,由于内镜检查费用相对低廉,开展较普及,我国上消化道恶性肿瘤发病率和Hp感染率又均明显高于西方国家,因此建议对有消化不良症状的人群,尤其是有高危因素的患者进行胃镜筛查以排除器质性疾病。此外对怀疑有胃轻瘫的患者,除反复进行胃排空试验确定其胃排空功能(值得注意的是,25%FD患者本身也合并胃排空障碍),还需结合临床病史等进一步鉴别诊断。


功能性消化不良的治疗



功能性疾病虽为良性疾病,但往往严重影响患者生活质量。诊断一旦确定应及早干预。诊断依据充分并且分型较明确,对FD的治疗很有帮助。功能性消化不良中,餐后PDS和EPS两种亚型的治疗策略各有偏重。

 

单纯的饮食调整可以使患者的症状部分得到缓解,但症状往往呈波动性,而且目前也缺乏单独以饮食治疗控制FD的临床依据。一些研究结果表明,抑酸药物如质子泵抑制剂(PPI)可以有效改善FD总体症状,PPI目前已经成为EPS的一线治疗药物,然而PPI对缓解动力障碍型消化不良的症状无效。随机对照试验(RCT)表明慢性消化不良的患者可以从Hp根除中受益,对于Hp感染的消化不良患者进行Hp根除是最优成本效益的治疗方法,然而,对不同类型的FD,Hp根除治疗的效果尚不明确。但我国尚缺乏高质量的研究8,9

 

促动力药物总体疗效显著优于安慰剂,其研究和发展经历了漫长的过程,种类包括多巴胺受体拮抗剂、血清素激动剂、阿片肽受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、胆囊收缩素受体拮抗剂和胃动素受体激动剂等。根据作用机制可将其分为以下几类:


多巴胺受体拮抗剂:包括甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等。甲氧氯普胺作用中枢及外周多巴胺受体,容易透过血脑屏障引起锥体外系反应,如肌肉震颤、抽搐等,不能大剂量、长期使用,目前该药已较少作为促动力药使用。多潘立酮相较甲氧氯普胺不易透过血脑屏障,较少引起锥体外系反应。据报道,甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利可引起男性乳房发育、泌乳,使用时需注意。


5-羟色胺(5-HT)受体激动剂:5-羟色胺参与到胃肠道自主神经支配的、特别是副交感神经系统的功能机制中已被认可。研究最多的是5-HT4 和5-HT3受体有关的药物。5-HT4 受体激动剂药物最多,如西沙必利、莫沙必利、替加色罗等,主要通过兴奋肠肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体,加强食管下段括约肌压力,增加食管蠕动,胃肠道的蠕动收缩和近端结肠排空作用,因此这些药物作用于食管下段和结肠上段,作用范围更宽。但是西沙必利、替加色罗可引起QT间期延长,与红霉素、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、氧氟沙星等药物合用时可能引起严重的心律失常并发症,目前已经撤市。


胃动素受体激动剂:属于胃动素受体激动剂的药物有红霉素,直接激动离体平滑肌的胃动素受体而使平滑肌收缩。


新上市的双靶点作用促动力药西尼必利,作用于多巴胺D2受体和5-HT4受体。研究证实其有助于胃排空,且对肠道有特殊选择活性,其强度是传统抗多巴胺强度的6至11倍。同时,西尼必利可提升食管下段括约肌的弹性。在改善FD症状方面,西尼必利的疗效显著优于甲氧氯普胺,56%~82%受治患者的消化不良症状也因西尼必利得到改善,对于缓解餐后饱胀、腹痛均有统计学意义。在我国一项针对383例轻中度餐后不适综合征患者的多中心RCT研究中,也发现西尼必利总体症状改善率显著优于多潘立酮(符合方案集),达到92.94%,对早饱、胀气、餐后饱胀、嗳气等症状的缓解显著优于多潘立酮或呈优效趋势,安全性更好。另有大量临床证据以及使用经验证实其锥体外系及心脏安全性。西尼必利的特殊药理特性,以及其基于血清素的作用机制从而促进胃肠道运动的效能,为治疗消化不良及紊乱开辟了新的可能10

 

FD患者常合并精神心理障碍,易出现抑郁、焦虑,并影响睡眠质量。而精神心理异常也可能会加重患者的胃肠道症状,并可能影响治疗方案和疗效。研究发现服用抗抑郁药的受访者功能性消化不良的风险明显较低,尤其是餐后不适综合征的风险显著降低9


专家点评


本文结合最近颁布的罗马IV标准和最新的临床及基础研究对功能性消化不良(FD)的定义、分类、发病机制及诊断进行了良好的阐述,此外,本文根据FD不同亚型的机制及特征分析并总结了针对性的治疗药物及策略,同时关注了精神心理障碍治疗在FD治疗中的重要性。


参考文献

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2. Holtmann GJ, Talley NJ. Inconsistent symptom clusters for functional gastrointestinal disorders in Asia: is Rome burning? Gut. 2018. [Epub ahead of print]

3. 邹多武.中国功能性消化不良专家共识意见解读:定义和流行病学. 中华消化内镜杂志,2016,36(04):231-232.

4. Jung HK, Talley NJ. Role of the Duodenum in the Pathogenesis of Functional Dyspepsia: A Paradigm Shift.J Neurogastroenterol Motil. 2018; 24(3):345-354.

5. Zhong L, Shanahan ER, Raj A, et al. Dyspepsia and the microbiome: time to focus on the small intestine.Gut. 2017; 66(6):1168-1169.

6. Holtmann G, Shah A, Morrison M.Pathophysiology of Functional Gastrointestinal Disorders: A Holistic Overview.Dig Dis. 2017;35 Suppl 1:5-13.

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8. Yamawaki H, Futagami S, Wakabayashi M, et al. Management of functional dyspepsia: state of the art and emerging therapies. Ther Adv Chronic Dis. 2018; 9(1):23-32.

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10. Yiqi D, Tun S, Xinmiao S, et al. Efficacy and Safety of Cinitapride in the Treatment of Mild to Moderate Postprandial Distress Syndrome–predominant Functional Dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2014; 48:328–335.



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