克罗恩病合并再生障碍性贫血：病例特征及机制和治疗策略分析
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摘要
检索并分析空军军医大学附属西京消化病医院IBD数据库2006年至2019年1月的数据，共检索到CD合并再生障碍性贫血死亡病例4例，其中1例因小肠穿孔死亡，1例因病情进展自杀死亡，2例因疾病消耗和进展死亡。CD合并再生障碍性贫血是一种罕见但十分严重的临床综合征，发病机制尚未明确，经典治疗方案效果欠佳，患者预后差、死亡率高，异体造血干细胞移植可能有效。
IBD主要包括UC和CD，是一组慢性复发性免疫异常性疾病，以肠黏膜慢性炎症和溃疡形成为主要特点，患者常有腹痛、腹泻、便血、贫血等多种临床表现，其中CD临床表现最为严重，可并发瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄、肠梗阻、肛周病变（脓肿、瘘管、皮赘、肛裂）、消化道大出血、肠穿孔、癌变等，病程迁延，往往严重影响患者生命质量，甚至危及生命。目前IBD发病机制尚不完全明确，但免疫异常参与疾病的发生、发展已成为广泛共识。再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是由遗传、免疫、环境等多种因素共同作用导致的一种骨髓造血功能衰竭综合征，患者主要表现为贫血、出血、感染，以及反复输血相关并发症。AA主要分为先天性和获得性，其中先天性AA罕见，临床上多为原发性获得性AA，发病机制不明，目前认为T淋巴细胞异常激活导致骨髓损伤在原发性获得性AA的发病过程中可能具有重要作用。
既往多篇文献报道IBD可同时合并AA，但大部分是UC合并AA的病例报道，且多与用药有关。关于CD合并AA的报道十分罕见，检索PubMed数据库仅发现2例病例报道，而对CD合并AA患者的临床特点、内镜下表现、临床预后还知之甚少。通过空军军医大学附属西京消化病医院IBD数据库发现7例CD合并AA患者中4例因疾病进展死亡，现就此4例CD合并AA的死亡病例进行分析。
结果
1．CD合并AA死亡患者的基本特征和临床特点：
4例患者均为男性，无IBD、AA或其他自身免疫病家族史，无造血系统毒物接触史，无急性肝炎病史或其他可导致AA的感染史。4例患者CD诊断年龄分别为59、28、29、25岁，CD随访时间分别为10、62、20、31个月；AA诊断年龄分别为59、14、29、25岁，AA随访时间分别为10、206、20、31个月。3例患者CD和AA同时诊断，1例患者的AA诊断较CD诊断早14年。腹痛是最常见的临床表现，主要表现为间断性腹部钝痛，大部分可耐受，部位无特异性，1例患者(病例2)表现为右下腹痛，于外院诊断为"高度怀疑回盲部恶性肿瘤"并行右半结肠切除术，术后病理不详。3例患者有高热表现，体温>39 ℃，伴或不伴寒战。3例患者有粪便性状改变，表现为糊状粪便1例，腹泻1例，糊状粪便并血便1例，其中便血患者经内科保守治疗后血便可控制。病例4有乏力症状，考虑与患者贫血有关。根据Camitta分级标准，所有病例AA均为非重型。蒙特利尔分型A3L3B3、A2L2B2p、A2L3B3p、A2L3B3(A3为年龄>40岁，A2为年龄17～40岁；L3为回结肠病变，L2为结肠病变；B3为穿透性病变，B2p为狭窄性病变同时存在肛周病变，B3p为穿透性病变同时存在肛周病变。)各1例。EB病毒免疫球蛋白G阳性(＋)3例，巨细胞病毒弱阳性(±)1例。1例有小肠穿孔修补术、小肠造口手术史，1例有右半结肠切除术、阑尾切除手术史。患者血液学检测结果和骨髓穿刺结果见表1。
表1 4例克罗恩病合并再生障碍性贫血患者的血液学检测和骨髓穿刺结果
2．CD合并AA死亡患者内镜和小肠CT表现：
见图1，4例患者内镜下均可见非连续性重度炎症，伴溃疡和狭窄形成，尤以回盲部和末端回肠明显，黏膜质脆伴炎症修复性结节形成，4例患者回盲瓣均严重变形（病例2既往有右半结肠切除史，回盲瓣已切除）。活组织病理检查提示结肠全层炎伴溃疡和非干酪样肉芽肿形成，符合CD病理表现。4例患者均接受了小肠三维CT检查，结果提示小肠节段性不同程度的肠壁增厚，部分患者合并淋巴结肿大。
图1 4例克罗恩病合并再生障碍性贫血患者的肠镜下典型表现 A 病例1 B 病例2 C 病例3 D 病例4
3．CD合并AA死亡患者的治疗方案和病程演进：
4例患者入院后均给予对症支持治疗，包括戒烟、饮食指导、营养支持和缓解症状等，同时进行实验室和影像学检查。CD合并AA的诊断明确后分别针对CD和AA给予药物治疗，针对CD的药物包括糖皮质激素、美沙拉秦、英夫利西单克隆抗体、环孢素等，针对AA的药物包括糖皮质激素、环孢素、司坦唑醇、粒细胞刺激因子等。并发症分为肠道局部并发症（主要包括消化道出血2例、肠结核1例）和肠道外并发症（主要包括肛瘘2例、骶髂关节炎2例、肺部真菌感染合并呼吸衰竭1例）两类。4例患者均死于CD疾病进展或相关并发症，其中病例1因小肠穿孔死亡，病例2由于CD症状严重、生命质量差于出院1个月后自杀死亡，病例3因疾病消耗于出院后第3个月死亡，病例4因疾病进展死亡。
讨论
既往已有多篇文献报道了IBD和血液系统疾病伴随存在的情况，主要为UC同时合并血液系统疾病如骨髓增生异常综合征或白血病等，因为这两种疾病都存在T淋巴细胞功能异常，这一共同的免疫学异常基础可能导致了两种疾病的伴随发病，并且已有散在的文献报道UC和AA存在伴随发病的情况。而关于CD合并AA目前还罕有报道，至今仅有2篇文献各报道过1例CD合并AA的情况，其中1例由日文文献报道，另1例的描述信息则十分有限。
尽管CD合并AA不排除巧合的可能，但是根据既往文献报道和新近研究进展，共同的发病机制导致两者伴随发病的可能性比偶然同时发病的可能性大得多，可能的发病机制主要包括以下3个方面。①共同的免疫紊乱基础可能导致了CD和AA的伴随发病。造血干细胞移植是AA的经典治疗方案，既往有文献报道，部分患者在接受造血干细胞移植后，伴随的CD也得以治愈。其他研究也证实异体造血干细胞移植有助于促进CD病情缓解，提示两者可能具有共同的发病基础。②核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2,NOD2）基因是人体固有免疫的重要组成部分，具有表达免疫受体从而识别病原微生物的作用，目前已证实NOD2基因突变会导致IBD发病风险明显上升，有文献推测NOD2基因突变还会导致NF-κB信号通路对造血干细胞分化的调节功能受到影响，最终导致CD与AA同时发病。③由CD或AA导致的免疫抑制有可能导致另一种疾病的发生。有文献报道AA时中性粒细胞缺乏会导致慢性肠道感染，后者在CD的起病过程中发挥着重要作用，此外AA时全身贫血会导致肠壁缺血，对CD的发生具有重要促进作用；另一方面，已有文献报道治疗CD的药物如美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基丙醇、柳氮磺吡啶导致AA发生，尤其是儿童罹患UC时，使用硫唑嘌呤、6-巯基丙醇后造血功能抑制是最主要的并发症，发生率高达40%。本研究中的4例患者可基本排除药物诱导性AA的可能，因为这4例患者中有1例AA发病时间较CD早14年，其他3例患者CD和AA同时诊断，即诊断AA时患者均尚未开始治疗CD。
临床特征方面，尽管这4例患者均为非重型AA，但病情严重，临床病程均呈重症化表现。腹痛和高热（39℃～40℃）是最常见的症状，发热的原因可能为肠道重症炎症，以及EB病毒或肠道菌群紊乱所致的潜在性肠道感染，原因是仅1例患者有肺部感染证据，其他3例均未发现肺部感染、创伤、肿瘤、血栓形成、泌尿系感染等常见发热原因。内镜和影像学表现上，所有患者均发现回盲瓣变形（病例2既往因回盲瓣溃疡疑似恶性病变行右半结肠切除术）提示回盲瓣严重病变乃至变形可能是CD合并AA患者的临床特点之一。由于回盲瓣处富含大量的淋巴细胞，提示这类患者免疫异常程度严重。既往报道的CD合并AA病例中也发现了回盲瓣变形，与本研究结果类似。目前本课题组已开始设计动物实验旨在尝试探索这一问题。CD合并AA患者肠道炎症往往十分严重，易发生出血、穿孔等严重并发症。本研究报道的4例CD合并AA患者小肠三维CT检查结果均提示肠道重度炎症，可见肠壁不连续性全层增厚。
针对CD的治疗需根据患者肠道炎症的位置、活动程度和临床表现细化治疗方案，以药物治疗为主，主要包括糖皮质激素类（如泼尼松和布地奈德）、美沙拉秦、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和甲氨喋呤）、抗TNF制剂（如阿达木单克隆抗体和英夫利西单克隆抗体）治疗，其他治疗如营养支持治疗、抗生素治疗、omega-3脂肪酸制剂、益生菌制剂治疗，以及干细胞移植等。AA的治疗主要包括支持治疗如输血纠正贫血、预防性血小板输注，抗生素治疗，免疫抑制剂治疗如抗胸腺球蛋白、环孢素治疗，以及造血干细胞移植。CD与AA同时存在时，目前的治疗主要以免疫抑制剂治疗为主。本研究中4例患者均使用经典治疗方案，但疗效欠佳，患者病情未充分控制。病例1由于CD进展导致小肠穿孔出血，虽经手术修补穿孔并止血但效果不佳，患者死亡。病例2由于CD症状持续，生命质量差，最终于出院1个月后自杀死亡。病例3由于CD和AA持续消耗于出院后第3个月死亡。病例4同样因为CD和AA进展导致死亡。以上结果提示，针对CD和AA分别使用经典的药物治疗方案效果欠佳，分析原因可能为CD合并AA时常提示免疫异常更加严重，且CD与AA同时发病之后存在潜在的相互影响，亦不除外患者基因异常（先天性或后天基因突变）导致CD合并AA时易表现为重症病程。既往文献报道使用造血干细胞移植治疗不仅能治愈AA，还有可能治愈CD，提示对于CD合并AA的患者，异体造血干细胞移植治疗可能是一种潜在治疗手段。当CD合并肛瘘的患者对经典治疗方案应答不佳时，肛瘘局部注射异体骨髓或脂肪间充质干细胞有助于肛瘘的愈合。本研究中的4例患者均由于条件限制未考虑造血干细胞移植治疗。
综上所述，CD合并AA是一种十分罕见的临床综合征，临床病程易重症化，内镜和影像学检查常提示肠道全层性重度炎，且预后不佳。CD和AA的共同发病机制可能为共同的免疫异常基础，CD与AA互为基础、互相影响或基因异常(先天性或基因突变)导致CD与AA同时发病。治疗上，经典治疗方案效果欠佳，异体造血干细胞移植可能是一种有效的治疗手段，对于经典方案效果不佳的肛瘘患者可考虑肛瘘局部注射异体间充质干细胞。未来的研究方向一方面应继续扩大样本量，对此类患者的临床特点进行更加细致的总结；另一方面应重点探索导致CD合并AA的发病机制。
作者：刘真真, 苏松, 张玉洁, 薛鲜敏, 时艳婷, 杜伟, 蒋明佐, 许冰, 储屹, 吴楠, 吴开春, 梁洁 空军军医大学附属西京消化病医院消化五科
来源：克罗恩病合并再生障碍性贫血死亡四例分析[J] . 中华消化杂志,2020,40 (07): 480-483.
转自：消化科空间
