老年功能性消化不良治疗不简单——用药安全问题最突出
我国自2000年进入老龄化社会以来，截至2018年底，60岁及以上老年人口2.49亿人，占总人口17.9%。预计到2020年，高龄老年人口将增加到2900万左右[1]。在中国人口老龄化加速的大背景下，慢性病高发成为老龄化社会的重大挑战。
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指一组源自上腹部、持续存在或反复发生的症候群，主要包括上腹部疼痛或烧灼感、上腹胀闷或早饱感或餐后饱胀、食欲缺乏、嗳气、恶心或呕吐等症状，但上消化道内镜、肝胆胰影像学和生化检查均未见明显异常[2]。在我国老龄化社会背景下，老年人FD已成为常见病、多发病。老年FD患者往往合并心血管或其他系统疾病，需多药同服，其中的用药安全问题值得关注。
一、老年FD有多少 ？
我国逐渐进入老龄化社会，目前老年人功能性消化不良已成为常见病、多发病。老年人上消化道结构和功能存在生理性退化[2]，是FD高危人群。文献报道功能性消化不良在老年人中发病率达6％～10％，若加上疾病因素的影响，发病率更高。国外调查也显示老年人群的FD发病率高达24.4％，这可能与老年人易受各种精神心理问题困扰有关[3]。
二、老年患者更易发生FD
1. 老年患者存在动力障碍
胃运动功能减退以及胃电活动减弱、节律紊乱导致的胃排空延迟可能是老年人出现厌食和早饱症状、消化不良、胃轻瘫的主要因素[4]。我国的一项研究显示，FD老年患者与对照组比较，FD组患者液体食物近端、远端和全胃半排空时间均较对照组长[5]。
2. 老年患者内脏高敏感
内脏高敏感性主要表现为胃肠道对化学性刺激，如酸、温度或机械性扩张的阈值降低，老年人内脏的高敏感性是上腹饱胀、隐痛或早饱的原因之一[2]。
3. 老年患者的精神心理因素
已证实FD与心理因素密切相关，由于部分老年人退休后社会角色变化、患多种慢性疾病，或因社会和家庭等因素，心理障碍者明显增加，精神心理因素与消化不良症状可互为因果。
4. 幽门螺杆菌（Hp）感染
2015老年人FD共识[2]指出Hp感染是否是FD的发病因素尚存在争议，老年人Hp感染率高于中青年人，Hp感染可能通过诱发胃肠动力障碍、增加胃酸分泌、增强内脏敏感及影响脑肠轴等环节参与了FD的发生，故建议将有消化不良症状的Hp感染者归入FD范畴。
三、老年FD患者特殊临床特征
1. 基础病多，FD是因是果？
老年人共病情况普遍存在。一项研究显示，共纳入389例老年门诊就诊的患者（≥60岁），经统计患2种疾病者，占8.2%；患2种以上疾病者高达88.4%[6]。
需排除老年人常见慢性病和常用药物等所致消化不良
老年人需排除慢性心功能不全、肺心病、帕金森病、脑供血不足等易致消化不良的老年人常见慢性病。同时也需要与服用非甾体抗炎药、抗生素、抗帕金森病药和降糖药等药物所致的消化不良症状相鉴别。
判断有无报警症状
报警症状包括：呕血或黑便、贫血、无法解释的身体质量减轻（大于身体质量的10%），进行性吞咽困难、吞咽疼痛，持续性呕吐及淋巴结肿大或腹部肿块等[2]，不要放过器质性消化不良。
2. 多药同服，能否和平相处？
老年人机体器官和系统功能减退，对药物反应的适应性和应变能力减弱，并且随年龄增长，老年人对药物的耐受性差异增大，不良反应更易发生[7]。
(1) 老年患者多重用药现象普遍且严重
近1/3的老年人住院与药物相关，其中7%为药物不良反应，用药超过5种时，潜在的药物不良作用发生率增至54%。此外，多重用药是老年住院患者第3位死亡原因，在对2707例平均82.2岁的欧洲老年人的调查中，51%用药超过6种；65岁以上女性用药最多，12%超过10种处方药，28%超过5种，14%并用草药[8]。
图1 不同年龄、性别人群一周的用药情况（JAMA. 2002;287(3):337-344.）
(2) 老年患者多重用药不良反应更常见
我国的一项研究表明，日服药4种及以下患者中不良反应（ADR）的发生率为4.2％，而日服药在16种及以上患者中，ADR的发生率为58.3％；日服药10粒以下的患者中，ADR的发生率为3.6％；而日服药在30粒以上的患者中，ADR的发生率为82.8％，随服药品种、数量增加，药物不良反应也相应递增[9]，尤其多见于心血管系统、神经系统、内分泌系统等用药。
(3) 多种药物合用影响药代动力学及药效
参与药动学相互作用的机制主要因素包括药物代谢酶，如细胞色素P450酶（CYP450），二磷酸尿苷葡糖醛酸转移酶（UGT）等；药物代谢酶的基因多态性也会造成药物代谢速度不同，从而影响疗效和不良反应。此外，抑制或诱导药物转运蛋白也会改变药物在体内的分布和排泄，导致不良反应发生[7]。
多药合用在药效方面存在疗效的相加、协同或拮抗作用，如受体激动剂和拮抗剂竞争受体结合；神经递质的释放、灭活和再摄取等，从而导致不良反应相加，如Q-T间期延长、高钾血症、血管神经性水肿等[7]。
四、老年人FD的治疗需谨慎
FD的治疗主要依靠药物治疗。根据患者的具体症状，可分为餐后不适综合征（PDS）及上腹疼痛综合征（EPS）两个亚型，建议PDS患者可首选促动力剂或合用抑酸剂；EPS患者可选用抑酸剂，必要时合用促动力剂。一般经验性治疗的时间为2～4周，无效者应行进一步检查，排除器质性疾病或调整治疗方案[10]。
1．抑酸剂
抑酸剂包括H2受体拮抗剂（H2RA）和质子泵抑制剂（PPI）。抑酸治疗疗程为4～6周，此后可停药或按需服药。该类药物总体安全性良好，除严重肝功能障碍者需酌情减量外，其他老年人应用PPIs与中青年人一样，无需调整剂量[11]。
需要警惕的是，老年人心脑血管病高发，常需应用血小板聚集抑制剂氯吡格雷，其主要通过CYP2C19代谢，PPIs既是CYP2C19的底物，也是其抑制剂，二者同时应用将影响氯吡格雷疗效。而泮托拉唑、雷贝拉唑对CYP2C19的抑制力弱，故建议正在服用氯吡格雷的老年FD患者，需用抑酸剂时，应优先选用雷贝拉唑或泮托拉唑[12]。
图2 PPIs的代谢途径及与氯吡格雷的相互作用
2．促动力剂
促动力剂可通过加速胃排空、降低内脏高敏感、促进胃窦动力、止吐等多种机制，改善进餐相关的上腹部症状。
(1) 促动力药发展一波三折
甲氧氯普胺为多巴胺D2受体拮抗剂和中枢五羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，但因其可导致锥体外系反应，美国老年医学协会2012年发布的Beers标准建议老年患者，尤其是身体较为虚弱者，除胃轻瘫外应避免使用胃复安[2]；多潘立酮是我国目前临床上最常用的促动力药，但因国外有报道该药导致心脏猝死和严重心律失常，故2012年加拿大卫生部、2014年欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议60岁以上人群应用多潘立酮时，应控制疗程，剂量不宜超过30 mg/d，且建议仅用于缓解恶心和呕吐症状[2]；西沙必利因心血管不良反应已在国外撤市。
(2) 西尼必利——新一代促动力药
◎ 双靶点，全动力
西尼必利是一种作用于双靶点的促动力药，其可刺激位于消化道肌间神经丛的5-HT4，并拮抗5-HT2和胆碱能神经末梢的多巴胺D2受体活性，以发挥促胃肠动力效应。
◎ 疗效显著
Yamamoto等[13]开展的开放、观察性、非对照、多中心研究评估了西尼必利治疗功能性胃肠病的效果，7320例接受西尼必利治疗（1 mg、3次/d，餐前15 min服用，持续4周），疗程结束时上腹部疼痛、餐后饱胀、恶心改善率分别为87.33%（4153/4755）、89.09%（4054/4550）、99.32%（3253/3 275），被医师评估为症状减轻者占99.54%（4733/4755）。
一项纳入我国轻中度FD患者384例的Ⅲ期临床试验显示[14]，西尼必利组（口服西尼必利1mg及多潘立酮模拟片1片，3次/d）191例，多潘立酮组（口服多潘立酮10mg及西尼必利模拟片1片，3次/d）192例，疗程均为4周。疗程结束时，西尼必利组和多潘立酮组总体症状改善有效率分别为92.9%和85.1%（P<0.05）；西尼必利组和多潘立酮组分别有57和54例患者做了胃排空检测，西尼必利组胃排空1/2时间由治疗前（131.1±119.3）min降至（86.4±18.6）min（P<0.001），而多潘立酮组胃排空1/2的时间与治疗前相比无明显改变。
另一项研究[15]采用全球消化不良指数（GDI）评估西尼必利治疗后FD患者症状及生活质量的改善情况。结果显示，治疗4周后，121例患者的GDI从基线水平13.02±6.31下降到6.65±4.05，其中48.92%患者GDI的下降有统计学意义（P＜0.01），其生活质量得到显著改善。
图3 全球消化不良指数（GDI）评估西尼必利治疗后FD患者症状改善情况
◎ 耐受性好，安全性高
西尼必利耐受性良好[16]，其可通过CYP3A4、CYP2C8双通道代谢，药物相互作用少，不易导致药物蓄积，避免了同服药物时血药浓度升高对QTc间期的影响及心脏不良事件的发生，更适用于多药服用的老年FD患者。
一项研究显示，患者随机分别接受1 mg的西尼必利tid口服溶液或安慰剂治疗，统计其心电图情况，在研究结束时，均未检测到相关的临床改变，未观察到任何分析的ECG参数或与传导，节律，缺血性或外观障碍相适应的形态改变的基线值的差异[17]。
图4 西尼必利与安慰剂治疗后患者的心电图变化参数
HR：心率；PQ：从P波开始到心室去极化开始的持续时间（以毫秒为单位）（Q和R）；QRS：QRS复合体的持续时间（以毫秒为单位）；QTC：QT间隔已校正心率；QT：从Q波开始到T波结束的持续时间（以毫秒为单位）；RR：两个连续QRS络合物的R波的两个峰之间的持续时间（以毫秒为单位）。
另一项研究[18]将16例FD患者随机分为西尼必利＋酮康唑、西尼必利＋安慰剂、安慰剂＋酮康唑和安慰剂＋安慰剂等4组，治疗7 d。西尼必利＋安慰剂组和西尼必利＋酮康唑组患者治疗后平均QT间期分别为（382.2±18.6）ms和（387.3±17.1）ms，较基线平均QT间期分别缩短了（8.2±2.8）ms和（2.1±2.8）ms，均未发生QT间期与基线相比延长>60 ms和QT间期>500 ms的情况。研究结果表明西尼必利单用及与酮康唑联用均不延长QT间期，致心律失常风险小。
3．根除Hp需权衡
目前倾向于伴有Hp感染的FD患者应根除Hp。但高龄（≥80岁）患者对药物的耐受性差，因此，对合并Hp感染的高龄FD患者，应权衡抗Hp治疗的利弊，建议在应用促动力剂、抑酸剂治疗无效时，再考虑根除Hp，并与患者充分沟通，征得患者同意[2]。
4．其他治疗可选择
(1) 抗酸剂及胃黏膜保护剂：氢氧化铝、铝碳酸镁、铋剂及替普瑞酮等可减轻消化不良症状。但应注意该类药物可能诱发或加重便秘，老年便秘患者慎用。
(2) 精神心理治疗：伴有明显精神心理障碍的患者，应进行行为、认知疗法和心理干预，在此基础上，可选择三环类抗抑郁药或5-HT4再摄取抑制剂。但应注意这些药物的锥体外系反应，不宜与胃复安等合用[2]。
总结
老年人上消化道结构和功能退化是FD的高危人群，同时老年患者共病多，多重用药普遍，尤其需要注意用药安全问题。西尼必利作为新一代双靶点促动力药，可全面促进胃肠动力，疗效显著，且而无QT间期延长，药物安全性好，更适用于老年FD患者。
