糖尿病与消化系统恶性肿瘤风险增高相关
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摘要
近年来流行病学研究发现糖尿病与消化系统恶性肿瘤风险增高相关。糖尿病与消化系统恶性肿瘤具有许多共同的危险因素，但这两种疾病之间潜在的生物学联系尚不完全清楚，糖尿病本身及其相关的多种代谢异常在其中发挥重要作用，同时越来越多的研究证实降糖药物与消化系统恶性肿瘤风险相关。现对糖尿病与消化系统恶性肿瘤流行病学研究领域中若干共识和焦点问题进行简要介绍。
近年来，糖尿病已成为威胁我国民众生命健康的主要慢性疾病之一。全国调查结果显示，2010年中国18岁以上人群糖尿病患病率为11.6%，2013年为10.9%，患病人数超过1亿。我国恶性肿瘤的患病率也呈显著上升的趋势，而在发病率和死亡率最高的5种恶性肿瘤中，消化系统恶性肿瘤占据其中4种，即胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌，显著高于其在欧美人群中的比例，给国民健康和医疗支出带来巨大负担。
流行病学证据表明，糖尿病患者恶性肿瘤的发生风险显著增高，包括结直肠癌、胰腺癌、肝癌等消化系统恶性肿瘤，以及肺癌、肾癌、乳腺癌和子宫内膜癌等其他恶性肿瘤，但糖尿病与消化系统恶性肿瘤之间的生物学联系尚未完全明确。糖尿病与消化系统恶性肿瘤具有包括代谢异常在内的多种共同危险因素，而不同降糖药物与消化系统恶性肿瘤发病的相关性不同。糖尿病是否影响消化系统恶性肿瘤的发病与进展，糖尿病相关代谢因素的控制和降糖药物的使用如何影响消化系统恶性肿瘤的发病风险，是关系到解释糖尿病患者远期风险，探究消化系统恶性肿瘤发病特征，以期在糖尿病患者中制定行之有效的恶性肿瘤相关防控策略的关键问题。
一、糖尿病与消化系统恶性肿瘤风险的相关性
近年来，多项观察性研究和meta分析结果均显示，糖尿病患者的恶性肿瘤发生风险和死亡风险显著高于非糖尿病人群，而这一相关性在不同部位的恶性肿瘤中存在显著差异。在一项纳入1053831名成年人的癌症预防研究Ⅱ（the cancer prevention study-Ⅱ，CPSⅡ）长达26年的随访中，发现糖尿病患者的恶性肿瘤发生风险增加，其中肝癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统恶性肿瘤发生风险的增加尤为显著。
在各类消化系统恶性肿瘤与糖尿病相关性的探讨中，糖尿病与胰腺癌风险的关系最早被关注。既往研究证据表明，糖尿病与胰腺癌存在着复杂的双向关系。与糖代谢正常的人群相比，糖尿病患者的胰腺癌风险显著增加，一项纳入35项前瞻性研究的meta分析发现，糖尿病患者的胰腺癌发病风险约为非糖尿病人群的1.94倍。胰腺癌患者的糖尿病发生率亦显著升高，一项纳入720对年龄、性别均匹配的胰腺癌病例对照研究结果显示，胰腺癌患者的糖尿病发生率高于对照组，差异有统计学意义。
此外，流行病学证据表明，肝胆系统恶性肿瘤、结直肠癌的发病率与糖尿病亦显著相关。一项纳入474项观察性研究的meta分析显示，糖尿病患者的肝细胞癌发病风险较非糖尿病人群增加95.0%（风险比为1.95，95%CI：1.66～2.28），肝内胆管癌发病风险增加97.0%（风险比为1.97，95%CI：1.57～2.46），肝外胆管癌发病风险增加63.0%(风险比为1.63，95%CI：1.29～2.05)，胆囊癌发病风险增加52.0%（风险比为1.52，95%CI：1.26～1.84）。此外，糖尿病患者食管癌的发病风险增加了30.0%（风险比为1.30，95%CI：1.12～1.50）。
近期，中国1项多中心、大样本的前瞻性队列研究，即中国心血管代谢与恶性肿瘤队列研究（China cardiometabolic disease and cancer cohort study，4C研究），纳入137884名年龄≥40岁的基线无恶性肿瘤者，在510164人年的随访中发现，新发恶性肿瘤患者共1710例，其中消化系统恶性肿瘤614例。该研究采用空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白水平共同诊断糖尿病，发现与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的所有消化系统恶性肿瘤总体发病风险增加62%（风险比为1.62，95%CI：1.31～2.01）。其中，肝癌发病风险增加68%（风险比为1.68，95%CI：1.16～2.43），结直肠癌发病风险增加115%（风险比为2.15，95%CI：1.47～3.16），食管癌发病风险增加110%（风险比为2.10，95%CI：1.09～4.07）。该研究通过前瞻性随访覆盖全国范围的大样本队列和全面评估糖代谢状态，为糖尿病与消化系统恶性肿瘤的相关性提供了最全面的中国证据，解释了糖尿病在消化系统恶性肿瘤发病风险中的重要作用。
二、糖尿病代谢管理与消化系统恶性肿瘤风险的相关性
众多流行病学研究表明，糖尿病是消化系统恶性肿瘤的独立危险因素。然而，糖尿病与消化系统恶性肿瘤之间存在一些共有的危险因素，如肥胖、高血压、高血脂等一系列常见的心血管代谢危险因素，这些危险因素可能对糖尿病与消化系统恶性肿瘤风险之间的关系起到一定程度的中介作用。更重要的是，对糖尿病患者而言，对这些代谢因素进行管理的同时，如何兼顾心血管风险和恶性肿瘤风险的全面防控是一个关键而复杂的问题。
一项纳入7个欧洲队列人群共564 596名自然人(平均年龄44岁，男性占49.8%，糖尿病患者占3.4%)的研究，在平均随访12年后发现，代谢风险评分(BMI、血压、血糖、总胆固醇和三酰甘油)与总体恶性肿瘤发生和死亡风险呈线性相关。在消化系统恶性肿瘤中，男性中以肝癌、女性中以胰腺癌与代谢风险评分的关系最为显著。另一项纳入405878名年龄>18岁的自然人（平均年龄40岁，男性占48.0%，糖尿病患者占5.0%）的前瞻性队列研究，在平均随访8.7年后发现，糖尿病患者常合并出现的心血管代谢危险因素与消化系统恶性肿瘤的发生风险密切相关，蛋白尿和肾功能下降与恶性肿瘤的发生风险增加相关，而高血压、蛋白尿和肾功能下降均增加恶性肿瘤的特异性死亡风险；采用慢性疾病风险评分综合评估所有代谢相关慢性疾病状态的结果显示，慢性疾病风险评分每增加5分，肝癌的发病风险增加159.0%（风险比为2.59，95%CI：2.31～2.91），胃癌的发病风险增加27.0%（风险比为1.27，95%CI：1.05～1.54），而肝癌、结直肠癌和胃癌的特异性死亡风险分别增加157.0%（风险比为2.57，95%CI：1.67～3.97）、43.0%（风险比为1.43，95%CI：1.20～1.69)和32.0%(风险比为1.32，95%CI：1.08～1.61）。以上研究提示，慢性疾病的综合代谢健康管理在消化系统恶性肿瘤风险防控方面具有重要意义。
Tu等的研究还发现，总胆固醇水平偏低的个体，恶性肿瘤的发生风险和特异性死亡风险反而显著增加，提示胆固醇的控制目标在心血管风险和恶性肿瘤风险管理中存在一定的差异。基于这一重要议题，4C研究对中国成人血清胆固醇水平与消化系统恶性肿瘤发病风险的相关性进行了深入探讨，结果显示，消化系统恶性肿瘤的发病风险增加与较低的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平（<2.6 mmol/L）显著相关，与LDL-C≥2.6 mmol/L的个体相比，其消化系统恶性肿瘤总体发病风险增加70%（风险比为1.70，95%CI：1.41～2.05），糖尿病患者中这一风险进一步增加（风险比为2.03，95%CI：1.57～2.62），且该相关性在肝癌和结直肠癌中最为显著。低LDL-C水平可能导致恶性肿瘤风险增加的机制仍不明确。胆固醇参与恶性肿瘤发生或发展的一系列病理生理过程，如类固醇激素合成等。既往基础研究表明，胆固醇可通过影响免疫细胞的脂筏形成、激活免疫信号转导等途径增强NK细胞等免疫细胞功能的抗肿瘤作用，这可能为胆固醇在恶性肿瘤发生、发展中的作用提供新的见解。以上研究提示并倡导在胆固醇水平控制中，平衡全面的风险与获益，保持合理的胆固醇水平，达到心血管疾病与肿瘤风险防控全面优化策略的重要性。
4C研究也进一步强调了糖尿病患者良好血糖控制的重要性，研究发现血糖控制不佳，即糖化血红蛋白水平≥7.0%的糖尿病患者发生消化系统恶性肿瘤的风险更高。若糖尿病患者同时具有LDL-C水平偏低和血糖控制不佳这2种因素，消化系统恶性肿瘤，特别是肝癌和胰腺癌的发生风险将进一步增加。这一协同作用强调了在糖尿病患者的临床诊疗中达到适宜血脂和血糖控制目标的重要性。
三、降糖药物选择与消化系统恶性肿瘤风险的相关性
在糖尿病的治疗中，血糖的适宜控制是有效延缓病情进展的中心目标。近年来，糖尿病治疗相关的恶性肿瘤风险问题也开始得到广泛关注。多种传统降糖药物与消化系统恶性肿瘤发生、发展有关。二甲双胍与噻唑烷二酮类药物可能降低肝癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤发生、发展的风险；长期使用磺脲类促泌剂、胰岛素和胰岛素类似物，可能与胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等消化系统恶性肿瘤风险增加有关；肠促胰岛素相关治疗与肿瘤的关联则证据不足。恶性肿瘤的发生风险尚不作为当前降糖治疗的主要考虑因素，需要进一步开展基于大规模人群的前瞻性、长期随访研究和降糖药物随机对照试验。4C研究将继续进行长期随访调查，进一步明确降糖治疗与各种消化系统恶性肿瘤发生的关系。降糖治疗与消化系统恶性肿瘤发生风险的内在机制，涉及多种基因、信号通路和代谢过程，仍需分子生物学和体外实验进一步探究。
作者：毕宇芳 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科
来源：中华消化杂志. 2020, 40(05) : 296-298.
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