黏膜保护剂意外收获Hp根除：意料之外，还是情理之中？！
一、病例摘要
患者女性，57岁，因“反复上腹部饱胀不适2年半”就诊于我院。
患者于2年半前无明显诱因出现上腹部饱胀不适，进食后明显，伴反酸嗳气，偶有阵发性上腹痛，嗳气后症状可缓解。2016-12-02于当地医院就诊，行胃镜提示：Barrett食管、胃角溃疡 （A2）期、Hp（+），予相关治疗（详见诊疗经过一）后症状缓解，但仍有反复。现为求进一步治疗，遂来我院就诊。
既往史及个人史无特殊。
（一）诊疗经过一
（以下诊疗经过为患者于2016年12月在外院的治疗经过）
患者在外院完善了胃镜及病理结果，如下：
胃镜提示：1.Barrett食管；2.胃角溃疡（A2）期，Hp（+）；3.慢性非萎缩性胃炎。
（食管：距门齿18cm可见一舌形橘红色样改变，取活检一块送病检；胃角：两处凹陷，分别约0.1cm*0.1cm、 0.3cm*0.3cm，覆薄白苔，取活检2块送 病检，质软）报告如图1。
图1 患者外院胃镜图像
病理提示：1.（食管）鳞状上皮黏膜下见胃型腺体，部分鳞状上皮轻度不典型增生；2.（胃角）黏膜重度慢性炎症， 活动性（++），（+）。结果如图2。
图2 患者外院病理报告
初步诊断：
1. Barrett食管；2. 胃角溃疡（A2期）；3. 慢性非萎缩性胃炎；4. 幽门螺杆菌感染。
治疗方案（疗程2周）：
1. 一般治疗，注意饮食，忌辛辣；2. Barrett食管，控制反流症状，给予促动力药对症治疗；3. 根除治疗，给予标准“铋四联”根除方案。
结果随访：
1. 患者自诉，治疗期间规律服药，依从性佳，腹胀症状稍缓解，其它症状未见明显好转；
2. 于停药后4周，于 2017-02-15复查13C呼气试验，结果：13C呼气试验（+）。
（二）诊疗经过二
（以下为患者2017年来我院的就诊情况）
患者自述，初始治疗期间，出现明显口苦、黑便等不良反应，初始治疗失败后，未再采取积极、规范的补救治疗。
遂于2017~2018年期间，给予患者“个体化”补救治疗措施：当患者出现明显腹胀、腹痛、反酸等症状时，周期性、间断性口服黏膜保护剂-瑞莱生（聚普瑞锌颗粒剂）75 mg bid。
疗程：主要为饱胀、反酸等症状发生时，或饮食不规律出现明显腹痛时，即启动治疗，疗程4~6周，停药6~8周。
因服药期间腹胀、腹痛、反酸等症状明显好转，并无主观不适感，随访相关安全性指标即肝、肾功能无异常。因此，患者按上述疗程与治疗方案间断、规律服药2年。
跟踪随访：
患者自述，因得知胃角溃疡与Barrett食管均存在潜在的癌变风险，且为I类致癌因子，因此定期复诊。
患者于确诊后2年，分别就诊于北京大学第一医院及清华大学附属清华长庚医院，并完善相关检查。
结果：
13C呼气试验：DOB 值：-0.2（正常）
血常规：WBC 5.38×109/L，N% 44.4%，Hb 149.0g/L，PLT 315×109/L；
凝血四项：TT17.9秒；PT11.5秒；
生化检查：ALT 13.7 U/L；AST：17.5 U/L；TBIL 16.02 μmol/L；DBIL 4.57 μmol/L；
Hp血清抗体：UreA （+）UreB （+） CagA（+）VacA（+）
胃镜：慢性非萎缩性胃炎
（食管：黏膜光滑柔软，呈粉红色，未见糜烂、溃疡及静脉曲张，蠕动好；胃角：弧形，光滑，黏膜未见异常）结果如图3。
图3 患者复诊胃镜图像
二、治疗思考与讨论
上述患者自2017年Hp初次治疗失败后，并未采用相关指南、共识推荐的补救治疗措施。按照患者的个体主观意愿，周期性、间断性单独采用“黏膜保护剂-聚普瑞锌75mg bid” 治疗。最终，“意外发现”Hp被成功根除。因此，单独服用聚普瑞锌可以根除Hp吗?聚普瑞锌是否可作为Hp补救四联方案的新选择?
（一）关于聚普瑞锌抗菌的临床研究
检索国内外文献资料，目前尚未发现临床中单独应用黏膜保护剂-聚普瑞锌用于感染相关疾病的临床研究报道。但2020年，韩国的一项前瞻、 随机、平行对照、非劣效研究，评价聚普瑞锌（PZ）联合质子泵抑制剂（PPI）治疗内镜黏膜下剥离术（ESD）相关人工溃疡的有效性，随访4周后发现治疗组感染Hp数量显著低于对照组，这进一步说明聚普瑞锌不仅可提高黏膜愈合质量，而且对于Hp根除有额外获益[2]。
钱家鸣等针对中国人群的研究纳入330名Hp感染患者，患者被随机分组接受含聚普瑞锌或不含聚普瑞锌的Hp根除治疗。结果显示，聚普瑞锌联合三联疗法的Hp根除率显著高于常规三联疗法，结果如图4[3]。
图4 含聚普瑞锌四联方案组Hp根除率显著高于无聚普瑞锌三联方案组
（二）关于聚普瑞锌抗菌的体外研究
在临床研究基础上，针对聚普瑞锌也进行了大量体外抑菌研究。研究发现，聚普瑞锌组与对照组相比，能显著抑制Hp的生长。其相关机制，归因于锌离子的置换修饰作用：（1）锌能够使尿素酶分子中镍离子发生置换反应，使尿素酶构象发生改变，从而抑制其酶活性；（2）另一重要成份肌肽为丙氨酸与组氨酸组成的二个肽单元，组氨酸可有效调节锌离子准确插入到酶原活性位点，并与镍离子发生置换反应，该残基构象改变可使尿素酶丧失近98%酶活性[4]。
（三）关于聚普瑞锌的安全性研究
上述患者自2017年2月~2019年10月期间，规律、间断服用聚普瑞锌，未出现主观不适感，并于2018年12月完善相关生化检查中，并未发现肝、肾等相关安全性指标异常。那么，常规剂量聚普瑞锌 75 mg bid，可以长期服用吗？在根除方案疗程14天结束后，是否可以适当延长黏膜保护剂的治疗时间，即单独应用聚普瑞锌4~8周?
日本一篇文献报道，针对慢性肝病患者，连续服用聚普瑞锌3年以上，随访期间并未出现明显的不良反应。因此，除外无严重肝、肾功能衰竭患者外，常规剂量聚普瑞锌75 mg bid，长期服用无蓄积、无毒性，其安全性较好[5]。
（四）聚普瑞锌可促进食管黏膜愈合
上述患者2016年诊断为Barrett食管、胃角溃疡 （A2）期，规律、间断服用聚普瑞锌，2019年本院胃镜报告显示：食管黏膜光滑柔软，呈粉红色，未见糜烂、溃疡及静脉曲张，蠕动好；胃角弧形，光滑，黏膜未见异常。期间患者除规律、间断服用常规剂量聚普瑞锌外，未采用其他干预措施。那么，聚普瑞锌促进食管黏膜愈合的机理是什么？
检索国内外聚普瑞锌与食管损伤相关文献资料，研究表明，聚普瑞锌对食管损伤的获益，可能与其抗炎、抗氧化、抗纤维化以及保护和修复黏膜损伤等作用有关[6-7]。
小结
聚普瑞锌作为一种黏膜保护剂，在该病例长达2年多的研究随访中发现其竟然有抗Hp的治疗效果。该研究存在样本量少的局限，但该药存在安全性佳，服用后不良反应少，患者依从性更好的特点，期待聚普瑞锌在临床上更广泛地应用，期待更多关于聚普瑞锌抗Hp的临床研究。
注：本文所引用临床及基础研究中，所用聚普瑞锌均为瑞莱生（聚普瑞锌颗粒剂）。
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