大连炎症性肠病病理诊断专家建议

胃肠道炎症性疾病组织形态学常相互重叠，许多不同疾病会有相似的组织学改变。孤立地抓住某个形态改变而进行诊断，容易导致误诊，或者无法做出诊断。面对肠道炎症性疾病，病理诊断原则需要注重整体思维和动态思维，以及多学科信息的有机结合。其关键在于掌握每种疾病或病因的病理本质，从疾病本质出发，熟知病理形态特征，理解这些特征在不同患者、不同时期或不同临床背景下并非表达一致。因此诊断需要结合患者所处各种环境因素对病理形态的影响，分析形态的动态改变，而不是死记硬背形态"标准"。通过病理形态特征可推理病变发生过程，判断病变的主次、先后顺序，以及治疗干预对形态的影响等。病理医师尤其需注意避免片面地将单个形态特征作为诊断标准。

有些疾病病变分布呈局灶性和不均匀性，局部或单次活组织检查（以下简称活检）可能缺乏代表性，仅凭1次活检无法明确诊断，多点、多部位活检可为评估病变分布特征和诊断提供有价值的信息。对于单次活检无法确定诊断的病例，应对比治疗前后的活检组织，通过比较病变形态有无改善而判断治疗是否有效，可间接为诊断和鉴别诊断提供支持或排除线索。因此，病理医师除关注本次活检结果外，还需主动追踪病例，了解患者病变形态的变化情况，以验证诊断的正确性，从而逐步积累经验，提高诊断水平。

肠道黏膜活检病理诊断的基本思路是从识别病变模式出发，首先分为肿瘤性与非肿瘤性，后者可分为炎症模式、毒性和(或)缺血黏膜损伤模式、炎症-毒性和(或)缺血黏膜损伤混合模式，诊断思路见图1。在黏膜活检中需首先观察黏膜隐窝结构有无改变，黏膜固有层是否有大量炎症细胞浸润。黏膜隐窝结构无改变，黏膜固有层无显著炎症细胞浸润，则为正常黏膜组织。正常黏膜结构背景下，若黏膜固有层大量淋巴细胞、浆细胞浸润，需注意观察是否为显微镜下结肠炎。若为以中性粒细胞浸润为主的活动性炎症，则需考虑急性自限性肠炎（细菌性）、药物性肠炎和早期IBD。若黏膜结构改变伴黏膜固有层大量炎症细胞浸润，则可诊断为慢性肠炎，包括活动性慢性肠炎和非活动性慢性肠炎，再根据临床病史与表现，考虑IBD、感染性肠炎、肠道血管疾病、药物性肠炎等多种疾病的系统性鉴别诊断。毒性和（或）缺血黏膜损伤模式以黏膜上半部损伤、隐窝萎缩、细胞变立方形或扁平形、胞质黏液减少为特征，需考虑缺血性肠炎、药物性肠炎、病毒感染等。炎症-毒性和（或）缺血黏膜损伤混合模式则需考虑药物性肠炎、艰难梭菌感染等。

▲图1 肠镜黏膜活组织检查病理诊断思路

慢性肠炎指黏膜固有层大量淋巴细胞、浆细胞浸润，同时黏膜结构异常，出现隐窝结构改变，如隐窝分支、隐窝变形、隐窝延长、隐窝缩短等，幽门腺化生或潘氏细胞化生、基底浆细胞增多、炎性息肉等，在小肠可表现为肠绒毛增粗、萎缩、变短、变平，以及幽门腺化生等。不伴黏膜结构异常的显微镜下结肠炎也属于慢性肠炎。只要黏膜出现上述形态，都可以诊断为慢性肠炎。慢性肠炎是IBD的组织学基础，但慢性肠炎也可见于慢性感染性肠炎、慢性缺血、药物损伤等多种病变。

IBD的病理诊断需要建立在结合临床的基础上，而不能单纯根据病理形态进行诊断。当临床表现、内镜和影像学改变符合IBD的特征，肠镜下活检操作系统、规范，形态上具有上述较明显的慢性肠炎改变，病理则可诊断为IBD。

由于国内病理医师长期重点关注肿瘤诊断，而相对忽略非肿瘤性疾病的病理诊断，经常将肠道非肿瘤性疾病冠以"黏膜慢性炎"这种对临床诊断帮助甚微的结论作为病理诊断，难以发挥病理在肠道非肿瘤性疾病诊断中的作用。肠道非肿瘤性疾病都有其特征性的病理形态改变，病理医师需要学习掌握基本病变模式，系统学习各种肠道非肿瘤性疾病的病理特征，从组织学形态为临床提供诊断或鉴别诊断的线索。有些病例没有特异性改变，不能直接为临床提供病理诊断，但也应指出可以排除的疾病，为临床提供帮助。组织学评估和诊断需要客观且量力而行，病变不典型时，过度肯定病理诊断有可能导致临床错误的治疗，引起不良后果。

模板化病理报告有助于不熟悉IBD的病理医师观察病变形态改变，不会遗漏病变特征，也便于临床医师阅读病理报告。IBD的病理诊断和鉴别诊断需结合多方面综合性判断，分析病变形态的主次关系和病变的核心表现，不能简单地通过公式化或模板化条目，判断某些形态特征的有或无，进行病理诊断。不能独立依赖病理结果诊断IBD，尤其是活检标本，需要密切结合临床、内镜、影像等多学科表现进行综合分析和判断，病理医师需要与临床医师充分交流、沟通，了解每个病例的临床特征，了解临床考虑的诊断与鉴别诊断，才能有效地为临床提供帮助。多学科讨论对疑难病例的诊断非常重要。

国内IBD认识和规范化诊治开展较西方国家晚，对IBD相关癌前病变的监测也处于起步阶段。病理医师对于识别长期慢性炎症病变的异型增生和异型增生分级也处于起步阶段，准确诊断存在相当难度。与普通息肉样腺瘤不同，IBD异型增生需要积极处理，过度诊断会导致不必要或过早的手术，因此对异型增生的病理诊断需要非常谨慎。炎症刺激下常引起隐窝上皮细胞的增生和反应性改变，切不可因细胞增生、排列较密集，就诊断为低级别异型增生或不排除低级别异型增生，给临床医师带来困惑。建议诊断异型增生时，多与同行讨论，必要时请消化病理专家会诊，获得一致性意见时，方可诊断。免疫组织化学染色标记如p53、细胞角蛋白7，Ki-67等对确定异型增生的诊断有一定帮助。

肠镜活检病理诊断的准确与否，很大程度依赖于内镜医师的取材。与肿瘤病变不同，对非肿瘤性疾病而言，单一部位活检常常无法提供有效的病理诊断信息。首次诊断的病例应进行规范的系统性黏膜活检，取材部位应包括回肠末段、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠。CD可能出现上消化道改变，建议上消化道也进行系统性活检，包括食管、胃体、胃窦、十二指肠。每个活检部位取材既要包括肉眼可见病变组织，也要包括病变周围黏膜。内镜下所见正常肠段也应随机取材，有时可获取对诊断有帮助的早期病变组织。取自不同部位的活检组织应分装于不同标本瓶，清楚标记取活检部位。IBD异型增生的监测应进行规范的全结肠活检。

黏膜溃疡处取材应注意，溃疡底部为炎性肉芽组织，无法了解黏膜结构的改变。而对炎症性疾病诊断需要观察黏膜结构，需在溃疡旁黏膜取材，才能获取对病理诊断有帮助的组织。但若考虑巨细胞病毒感染、EB病毒感染、肠结核等则可适当取溃疡底组织，病原体及其引起的特征性改变常在溃疡底部比较集中。

手术切除标本若取材规范、适当，病理一般可明确诊断。活检标本虽然观察范围局限，但与临床病史和内镜下表现充分结合，也常可提供有价值的诊断信息。要充分发挥病理的诊断价值，需临床医师提供尽可能充分的信息，如具体发病过程、治疗经过和对治疗的反应、药物使用史、临床诊断倾向等，同时结合规范的系统性黏膜活检、临床考虑的诊断与鉴别诊断，以及需要病理帮助排除的疾病等。对于临床医师而言，当对病理诊断有疑问时，需及时与病理医师沟通，必要时复查病理切片或请消化病理专家会诊。

CD是以多节段性、透壁性炎症为主要表现的肠道炎症性病变。手术切除标本可以全面显示肠壁全层的改变，黏膜出现广泛的慢性肠炎，肠壁各层可见数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡串珠，常伴黏膜下层、浆膜下层广泛纤维化。部分病例可见肉芽肿形成，一般体积较小，不伴坏死。对于手术切除标本，出现上述特征，尤其是发现上皮样肉芽肿，一般可明确CD的诊断。

由于活检钳口径限制，肠镜活检标本一般只能观察到黏膜层，有时可达表浅黏膜下层，可观察的病变较为局限，病理诊断CD的要点在于观察慢性肠炎的分布与范围、程度和有无肉芽肿形成。CD一般在回肠末端黏膜有严重的慢性炎症，表现为小肠绒毛增粗，甚至萎缩、变平，伴幽门腺化生。结直肠黏膜多个部位出现慢性结肠炎，呈多灶多点炎症性病变，炎症分布在同一活检部位或不同活检部位中不一致，即肠镜和光学显微镜下"跳跃病变"。炎症常累及黏膜下层。黏膜可出现不同程度的隐窝结构改变。当上、下消化道多个部位出现局灶性、不连续性炎症，高度提示为CD。有些病例可见个别体积较小的肉芽肿形成。形态改变较典型的病例，病理报告可为"符合CD"。病理确诊CD的最关键前提条件是多部位、多点的系统性活检。

肉芽肿并非CD病理诊断的必备条件，多部位活检提示慢性炎症损伤呈多灶性、不均匀分布的特征，伴隐窝或绒毛结构改变，特别是同时累及上、下消化道的病变，即使没有肉芽肿形成，在合适的临床背景下，也可谨慎做出符合CD的诊断。

CD病变呈节段性、透壁性炎症，病变常累及回肠和结肠，常伴瘘管形成和肛周病变。国内调查结果显示，约84%的中国CD患者病变累及回肠末段。黏膜活检常见病变累及多个部位，呈多灶性、局灶性或不均匀性分布，炎症分布和慢性肠炎程度在不同部位、同一部位的不同组织中均有区别。一般而言，CD在结肠黏膜的隐窝结构改变相对局限而轻微。回肠末段则多表现为较严重的慢性炎症。部分病例可见肉芽肿形成。

UC呈弥漫性、连续性炎症，病变较浅，主要累及黏膜层，病变常见于左半结肠，以直肠、乙状结肠为重。不同病变黏膜活检部位炎症分布与慢性肠炎程度一致，多表现为较明显的隐窝结构改变，黏膜固有层大量淋巴细胞、浆细胞浸润，基底浆细胞增多。

掌握上述基本病理原则，病理活检在多数情况下可鉴别诊断CD与UC。

从CD与肠结核的病变本质出发，理解其核心病理改变的差异，多数病例可明确诊断。

CD是以慢性炎症细胞浸润破坏黏膜和肠壁组织为特征的病变。手术切除标本表现为黏膜层慢性肠炎，肠壁全层淋巴细胞、浆细胞浸润，伴纤维组织增生，肉芽肿一般少而小，散在分布。肉芽肿的数量与肠壁炎症及其继发的纤维组织增生等改变不成比例，炎症分布不以肉芽肿为中心。病理活检显示炎症呈多灶性、不均匀分布，黏膜固有层常见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，伴程度不等的黏膜结构改变，早期病变可见炎症局灶性分布，围绕或破坏单个腺体，呈局灶增强性炎症。仅部分病例可见小肉芽肿。

肠结核是结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬，引起巨噬细胞增生反应、聚集，形成肉芽肿的病变。体积较大的肉芽肿中央可出现干酪样坏死。手术切除标本常可见多个肉芽肿，体积大，相互融合，中央可见干酪样坏死。肠壁炎症以肉芽肿为中心分布，肉芽肿旁可见大量炎症细胞浸润、伴或不伴纤维化等改变。黏膜改变与肉芽肿位置相关，肉芽肿大多位于黏膜下层和浆膜下层。当肉芽肿不累及黏膜层时，黏膜形态正常，无慢性肠炎改变。当肉芽肿过大且靠近黏膜层，或肉芽肿位于黏膜层，则可波及黏膜层导致溃疡，或引起隐窝结构改变、幽门腺化生等慢性肠炎改变，范围一般较局限。故肠结核中黏膜为"旁观受害者"，而非病变主体。肠系膜淋巴结常可见典型的结核肉芽肿，体积巨大，中央可见大片干酪样坏死。

为提高鉴别诊断效率，活检标本取材需达到黏膜下层。肠结核病理往往在多块活检组织中可见数量较多的肉芽肿形成，体积较大，甚至融合。有时活检仅获取到大肉芽肿的边缘部分，需注意识别。黏膜层多为形态正常或仅表现为小肠炎或结肠炎改变，而不伴黏膜结构改变，但也有少数病例由于肉芽肿的影响，出现慢性肠炎改变。

抗酸染色阳性对诊断肠结核有重要支持作用，但活检标本中的阳性检测率低，抗酸染色阴性不能作为排除肠结核的依据。抗酸染色阳性时，阳性菌数量也非常少，需仔细观察。采用显微镜油浸物镜观察，可以提高发现阳性菌的概率。

此外，经抗结核治疗后的手术切除标本，肉芽肿数量可明显减少，甚至完全消失，仅遗留慢性肠炎、肠壁炎症、纤维化等改变，与CD非常相似，组织学形态上难以鉴别。故临床病史和治疗前活检对鉴别诊断非常重要。

多种血管炎或血管病变可以累及肠壁或肠系膜血管，导致受累区域黏膜慢性供血不足，可表现为慢性肠炎、溃疡形成、肠壁纤维化等改变，与CD非常相似。

肠白塞病（intestinal Behcet′s disease）是以累及静脉或动脉的淋巴细胞性血管炎为特征的慢性炎症性病变。血管炎改变常位于黏膜下层或浆膜下层，动脉或静脉壁及其周围以淋巴细胞浸润为主。慢性期可见孤立静脉血管全部或部分闭锁。动脉纤维平滑肌结构不良（fibromuscular dysplasia）是一种原因不明的非炎症性、非动脉粥样硬化性血管病。肠壁和肠系膜中等大小动脉内膜或中膜纤维平滑肌增生，导致血管腔狭窄，以及逐渐闭塞。肠道淋巴细胞静脉炎（enterocolic lymphocytic phlebitis）是罕见的发生于胃肠道静脉的血管炎，不伴有系统性累及。病变可累及小肠和（或）结肠，肠壁和肠系膜小静脉可见血管炎，管壁淋巴细胞浸润，可伴有血栓形成，也可见静脉纤维内膜增生，管腔闭塞。特发性肠系膜静脉肌内膜增生（idiopathic myoendothelial hyperplasia of mesenteric vein）是一种非血栓性、非炎症性肠系膜静脉闭塞，管壁平滑肌显著增生，管腔狭窄。

上述肠道血管疾病的病因与发病机制尚不明确，诊断分类也缺乏统一标准，但引起的肠壁或肠黏膜改变可出现与CD相似的表现。病变既可累及单节段，也可累及多节段，肠壁溃疡，溃疡旁黏膜慢性肠炎改变，肠壁可见数量不等的炎症细胞浸润、纤维化，这些特征均可见于CD。血管病变引起的慢性肠炎、透壁性炎、纤维化等病变多局限于溃疡旁，远离溃疡肠壁则不会出现这些形态改变。这类血管疾病一般无肉芽肿。诊断这些血管疾病的关键是仔细观察肠壁和肠系膜动脉、静脉形态，是否有异常的血管改变。因此，在大体标本取材中，除肠壁充分取材外，浆膜和肠系膜的充分取材也很重要。手术切除标本经充分取材，仔细观察，一般都可明确诊断。但黏膜活检则很难与CD鉴别，病变血管多位于肠壁深层，甚至浆膜下层、肠系膜，活检取材一般无法获取病变血管，黏膜常表现为慢性肠炎，与CD形态难以鉴别。一些血管病变可通过影像学发现肠系膜血管异常，有助于术前的诊断与鉴别诊断。

肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis）和嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis）偶见累及肠道或其他腹部组织，均可见大量血管旁或管壁内肉芽肿，后者可伴有明显嗜酸性粒细胞浸润。一般可见明显的破坏性血管炎，黏膜以缺血性坏死（急性缺血）为主要表现，组织学呈急性缺血性肠炎表现，一般不会与CD混淆。

除肠结核外，其他感染性肠炎也是引起肠道炎症的常见原因，需与IBD相鉴别。肠道感染常见的病原体包括巨细胞病毒、EB病毒、沙门菌、结核杆菌、艰难梭菌、梅毒螺旋体、组织胞浆菌、类圆线虫、阿米巴、血吸虫等。急性感染性肠炎组织学上常表现为急性肠炎，黏膜固有层和肠上皮内以中性粒细胞浸润为主。感染转为慢性病程时，组织学上常表现为活动性慢性肠炎，累及单个或多个部位，可出现与IBD相似的形态改变，需要仔细寻找病原体的证据，与IBD进行鉴别。

肠血吸虫病主要表现为肠壁虫卵沉积，伴肉芽肿形成，急性期可见大量嗜酸性粒细胞浸润。慢性感染、陈旧病变或治疗后患者虫卵聚集处可缺乏肉芽肿或多核巨细胞反应，也可缺乏嗜酸性粒细胞增多现象。由于寄生虫卵和肉芽肿分布不均，局部可见不伴虫卵的肉芽肿，若活检标本中仅见肉芽肿而不见虫卵，则有可能误诊为CD。

阿米巴病常在肠壁形成烧瓶状溃疡，其内可见阿米巴滋养体。贾第虫病常累及近段小肠，滋养体呈泪滴状，位于肠绒毛之间如落叶状漂浮。组织胞浆菌常引起巨噬细胞片状增生，菌体呈球形，大量存在于巨噬细胞胞质内。马尔尼菲蓝状菌感染也引起巨噬细胞增生，菌体呈粗杆状，位于巨噬细胞胞质内。组织胞浆菌和马尔尼菲蓝状菌均可通过六胺银染色显示菌体。巨细胞病毒感染常引起肠道溃疡，溃疡底部和溃疡边缘可见感染细胞体积明显增大，核内可见鹰眼状包涵体。巨细胞病毒免疫组织化学染色或原位杂交可显示包涵体。梅毒感染可见组织内浆细胞显著增生，围绕血管，Warthin-Starry染色和免疫组织化学染色均可见梅毒螺旋体。艰难梭菌感染黏膜呈炎症-毒性和（或）缺血黏膜损伤混合模式，部分隐窝扩张，其内充满炎性渗出物，典型者炎性渗出物呈火山口状喷出，形成内镜下可见的黄白色伪膜。但是有些病原体感染无法从病理获得有效的诊断信息，需通过其他微生物检测手段明确诊断。

IBD黏膜固有层和黏膜下层常有大量淋巴细胞、浆细胞浸润，是否需要免疫组织化学染色排除淋巴瘤是经常困扰病理医师的问题。笔者会诊病例中不乏对形态典型的IBD行免疫组织化学染色排除淋巴瘤的情况，有时导致诊断混淆，给临床医师造成困惑，影响患者治疗。淋巴瘤临床常表现为不明原因长期发热，内镜下可见肿物或深大溃疡，影像学常见腹腔淋巴结肿大或全身多发淋巴结肿大。活检可见黏膜结构破坏，浸润细胞成分单一，具有异型性，侵袭性淋巴瘤常易见核分裂象。这些临床病理特征都提示为淋巴瘤，需要免疫组织化学染色进行诊断。如果没有这些临床病理特征，仅为黏膜固有层或黏膜下层浸润淋巴细胞较多，细胞没有异型性，核分裂象罕见，大多数情况都不是淋巴瘤，无需免疫组织化学染色。如果浸润的小淋巴细胞密集而形态较一致，可先行少量免疫组织化学标记，观察细胞构成和增殖指数，例如CD20、CD3、Ki-67，若混合B淋巴细胞和T淋巴细胞，增殖指数很低，则多为炎症性病变，无需大量免疫组织化学标记排除淋巴瘤。

病理在IBD的诊断和鉴别诊断中不可或缺，但正确的病理诊断依赖于病理医师的专业素质、诊断思路，以及对疾病发病机制、生物学行为和自然转归的掌握程度，还需长期的实践经验，而这些都与初期的规范化培训关系密切。临床医师提供充分的信息，内镜医师提供规范的活检组织，病理医师充分认识疾病的病理特征并与临床医师的有效沟通，都是准确诊断的前提条件。肠道炎症性疾病病理诊断原则需注重整体思维和动态思维，以及多学科信息的有机结合。多点、多部位活检可对评估病变分布特征和诊断提供有价值的信息。模板化病理报告虽有助于不熟悉IBD的病理医师观察病变形态改变，但IBD的病理诊断和鉴别诊断需要多方面综合判断，而不能简单地通过公式化或模板化条目判断。

提高病理诊断水平需要长期坚持学习，包括扎实的理论基础学习、定期多学科讨论、不断的继续教育(如理论与阅片培训)等。从病理医师角度看，最有效稳固的提高方法还是认真思考、对诊断的病例主动随访反馈，反复从病例的临床转归验证诊断准确性。只要学会在切片中找出并归纳真正有价值的针对性信息，就能使病理更好地为临床提供诊断帮助，从而最充分体现病理在临床工作中的价值。

本文来源：中华消化杂志, 2020,40(03) : 180-185.

来源：中华医学网