大连新冠一周进展报告丨 连花清瘟治疗新冠肺炎

5月27日，Eboni G. Price-Haywood等人在国际顶级医学期刊NEJM在线发表题为“Hospitalization and Mortality among Black Patients and White Patients with Covid-19”的研究论文，该研究发现在路易斯安那州的一个大型队列中，Covid-19住院的患者中有76.9%是黑人，而死者中有70.6%是黑人，而黑人仅占Ochsner Health人口的31%。但是，黑人种族并没有独立地与较高的死亡率相关。

5月27日，Yixuan J. Hou等人在Cell在线发表题为“SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract”的研究论文。在本研究中，高灵敏度RNA原位定位发现ACE2在鼻子中有最高的表达，在整个下呼吸道中的表达逐渐降低，同时在近端（高）和远端（低）肺上皮培养物中出现了明显的SARS-CoV-2感染梯度。COVID-19尸检的肺部研究确定了病灶，并与培养数据一致，SARS-CoV-2感染了气道和肺泡区域的纤毛和2型肺细胞。这些发现强调了鼻对SARS-CoV-2的易感性，并可能随后在SARS-CoV-2发病机理中将吸入介导的病毒播种到肺中。

5月26日，世界卫生组织（WHO）表示，荷兰工人显然是被水貂感染了冠状病毒，这可能是首例已知的动物传染给人类的病例。WHO表示，该组织正与荷兰研究人员密切接触，调查3起疑似由水貂传染给人类的病例。"这将是首个已知的动物向人类传播的病例，"联合国卫生机构表示。"但我们仍在收集和审查更多的数据，以了解动物和宠物是否会传播疾病。据报道，上周在南部城市埃因霍温附近的农场出现了感染，而在4月已在该农场养殖的水貂中发现携带病毒。卫生部表示，农场里有3人病毒检测呈阳性，但仍不清楚是否有不止一人的病毒直接来自水貂。

5月26日，加拿大麦克马斯特大学、滑铁卢大学等多单位合作，发表了题为“Recombination Potential of SARS-CoV-2 and MERS-CoV”的论文，该论文正在审核中，将发表于Cell子刊iScience杂志。研究者通过计算分析发现新冠病毒和MERS病毒的ORF1ab基因区域内存在很高的重组潜力，新冠病毒受体ACE2和MERS病毒受体DPP4在人的小肠等组织中都高表达，研究团队认为新冠病毒和MERS病毒之间存在重组的可能性。由于新冠病毒具有很强的传染性，而MERS病毒具有很高的致死率，一旦重组形成新的嵌合病毒，或将带来更大的危害。因此，研究团队建议高危地区的研究机构应重视这一风险，加强监测力度。

5月28日，温州医科大学、西湖大学等多机构合作在Cell在线发表题为“Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera”的研究论文。研究发现，与对照（健康）组、普通流感组和轻症组相比，新冠肺炎重症患者的样本中出现了93种特有的蛋白表达和204个特征性改变的代谢分子。其中50种蛋白，与患者体内的巨噬细胞、补体系统、血小板脱颗粒有关。研究团队还发现，在新冠病毒感染的重症患者体内，有100多种氨基酸及100多种脂质均出现显著减少。这可能是病毒迅速扩增导致的消耗，为临床医生监控病情和制定调整治疗方案提供了一定的参考。此外，团队在质谱分析数据的基础上，使用机器学习方法进一步“沙里淘金”，筛选出重症患者特征性的22个蛋白质和7个代谢物。血清样本成分符合这一组合的患者，很可能是重症患者，或有很大可能性发展为重症病例。

5月26日，中国科学院微生物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、首都医科大学等多机构强力合作在Nature在线发表题为“A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2”的研究论文，报告了从恢复期的COVID-19患者中分离出2种特异性人单克隆抗体（MAb）CA1和CB6。CA1和CB6在体外对SARS-CoV-2具有强效的特异性中和活性。此外，CB6在预防和治疗方面均抑制了恒河猴的SARS-CoV-2感染。 进一步的结构研究表明，CB6识别与SARS-CoV-2受体结合域（RBD）中的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合位点重叠的表位，从而通过空间位阻和直接界面干扰病毒/受体相互作用，该结果表明CB6值得进一步的临床转化研究。

5月26日，深圳第三人民医院、南方科技大学、清华大学等多机构合作在Nature 在线发表题为“Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection”的研究论文，该研究报告了来自8个SARS-CoV-2感染个体的单个B细胞的206 RBD特异性单克隆抗体的分离和表征。该研究鉴定出具有有效抗SARS-CoV-2中和活性的抗体，该抗体与ACE2的RBD结合竞争能力相关。出人意料的是，尽管发现了抗SARS-CoV-2抗体与其三聚体刺突蛋白有实质性的交叉反应性，但它们均未与SARS-CoV或MERS-CoV RBD发生交叉反应。与RBD结合的抗体的晶体结构分析显示，位阻可抑制病毒与ACE2的结合，从而阻止病毒进入。这些发现表明抗RBD抗体是病毒物种特异性抑制剂。此处鉴定的抗体可能是SARS-CoV-2临床干预措施开发的候选抗体。

5月28日，Jason D. Goldman等人在NEJM在线发表题为“Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19”的研究论文，该研究进行了一项随机、开放标签的3期临床试验，涉及已确诊SARS-CoV-2感染的患者。患者按1：1比例随机分配，接受5天或10天静脉注射瑞德昔韦，主要终点是第14天的临床状况。到第14天，在5天组中有64%的患者和10天组中的54%患者在序数上达到了2分以上的临床改善。调整基线临床状态后，第10天组的患者在第14天的临床状态分布与5天组的患者相似。最常见的不良事件是恶心（占患者的9%）、呼吸衰竭加重（8%）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）水平升高（7%）和便秘（7%）。总之，在重症Covid-19且不需要机械通气的患者中，该研究试验未显示瑞德昔韦5天疗程和10天疗程之间的显著差异。

在全球进行大规模试验发现，氯喹/羟氯喹会严重增加新冠患者死亡率及心率失常，没有看到临床上的益处。让人大跌眼镜的是，部分声称氯喹/羟氯喹有效的研究成果，也进行了撤稿处理。2020年5月25日，世界卫生组织总干事谭德塞宣布，世界卫生组织已经暂停了在临床试验中对羟氯喹的测试；2020年5月26日，法国禁止了氯喹/羟氯喹用于治疗新冠肺炎。但是，5月28日，钟南山院士团队发文称氯喹治疗新冠肺炎恢复快，且无重大副作用，因此，氯喹/羟氯喹治疗新冠肺炎疗效可谓是扑朔迷离。

2.1 钟南山院士团队发现氯喹治疗新冠肺炎恢复快，无重大副作用

5月28日，单鸿、钟南山等在National Science Review在线发表题为“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19 ”的研究论文，该研究招募了18岁以上确诊SARS-CoV-2感染的患者，每天口服一次500 mg氯喹，一次（半剂量）或两次（全剂量），而接受非氯喹治疗的患者作为历史对照。该研究总共197例患者完成了氯喹治疗，其中176例患者被列为对照。在氯喹治疗组中获得不可检测的病毒RNA的中值时间短于在非氯喹组中（中位数的绝对差-6.0天）。同时，在氯喹治疗组的患者发热时间较短，且未观察到严重的不良事件，半剂量治疗的患者不良事件发生率低于全剂量患者。因此，尽管需要进一步的随机试验来进一步评估，但这项研究为氯喹在COVID-19中的安全性和有效性提供了证据，并表明氯喹可以作为对抗COVID-19大流行的经济有效疗法。

2.2 羟氯喹及阿奇霉素治疗新冠伴癌患者，死亡率增加2倍以上

5月28日，Nicole M Kuderer等人在Lancet在线发表题为“Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19)：a cohort study”的研究论文，该研究收集18岁及以上患有癌症的新冠肺炎患者的数据。在研究期间有928名患者符合标准。中位年龄为66岁，其中279名（30%）年龄在75岁或以上，男性468名（50%），366名（39%）患者接受了积极的抗癌治疗，而396名（43%）患有恶性肿瘤。在分析时（5月7日），有121名（13%）患者死亡。在逻辑回归分析中，与部分调整后的30天死亡率增加相关的独立因素是：年龄、男性、吸烟状况、合并症数、肿瘤恶性程度和阿奇霉素及羟氯喹的治疗。种族、肥胖状况、癌症类型、抗癌治疗类型以及最近的手术与死亡率无关。

近日，Phytomedicine在线发表题为“Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, inpatients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial ”的论文，文章通讯作者为钟南山院士，共同作者包括李兰娟院士、张伯礼院士。连花清瘟对比对照组的发热改善时间2天 vs. 3天（P=0.017），疲劳改善时间3天 vs. 6天（P<0.001），咳嗽改善时间7天 vs. 10天（P<0.001），临床康复比例78.9% vs . 66.2%（P<0.05），CT改善比例83.8% vs. 64.1%（P<0.001），病毒检测转化率（病毒转阴率）76.8% vs. 71.1%（P=0.279），重症转化率  2.1% vs. 4.2%（P=0.498），病毒检测转化时间（病毒转阴时间） 11天 vs. 12天（P=0.151）。安全性方面，大部分无明显差异，除了腹泻5.6% vs . 13.4% （P=0.026）。连花清瘟这一开放标签针对轻症患者的临床试验结果，显示对改善症状可能有一定效果，但并不明显，仍需多中心进行验证。

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