喜达诺?（乌司奴单抗）中国上市为克罗恩病患者带来全新选择
今年3月11日，西安杨森旗下喜达诺?（乌司奴单抗）获得中国国家药品监督管理局批准，适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病（CD）患者。1乌司奴单抗是国内获批的首个全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂。
小编近期获悉乌司奴单抗即将于5月18日正式商业上市，这也就意味着我国的CD患者即将在5月18日可以开始使用上乌司奴单抗，这标志着中国CD治疗取得重大突破，也将为我国CD患者提供一种全新的治疗手段。
乌司奴单抗是使用转基因技术制备的全人源单克隆抗体2，较英夫利西单抗（嵌合型）和阿达木单抗（噬菌体展示技术）的免疫原性和抗药抗体产生率更低3,4,5,6,7，乌司奴单抗抗药抗体产生率<3%1。在乌司奴单抗治疗CD全球III期临床研究IM-UNITI LTE研究中，无论在传统治疗失败CD患者（图1）还是抗TNF治疗失败CD患者和传统治疗失败CD患者合并人群（图2）中，乌司奴单抗均展示了非常出色的长期维持缓解能力8。
图1
图2
众所周知，在既往经历过生物制剂治疗的CD患者的生物制剂疗效会下降。近期公布的乌司奴单抗STARDUST研究中期数据显示，乌司奴单抗治疗既往使用过1种生物制剂治疗的CD的疗效和生物制剂初治患者相当，其8周临床应答率分别为66%和70%，16周临床应答率分别为78%和80%（图3）。分析两组临床缓解率以及临床应答率（CDAI-70）的数据也得出了类似的结论，16周临床缓解率分别为68%和65%，16周临床应答率（CDAI-70）甚至高达80%和92%9。
图3
随着阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗陆续获批用于治疗CD，那当下临床医师和患者面临的一个重要议题是，在英夫利西单抗治疗失败后如何选择新型生物制剂。新型生物制剂在英夫利西单抗治疗失败的CD患者中疗效和安全性是治疗决策的重要考虑因素。目前CD领域暂无生物制剂头对头临床试验，但近期发表的一些真实世界数据可以用于临床决策的参考。
【TNF抑制剂 vs. 乌司奴单抗】
西班牙的一项研究评价在抗TNF治疗失败的CD患者中，二线生物制剂使用乌司奴单抗或另一种TNF抑制剂的疗效。诱导期结果显示乌司奴单抗组76.2%（16/21）的患者获得临床缓解，抗TNF治疗组仅42.8%（15/35）患者获得临床缓解（P=0.015）。研究提示临床中在第一种抗TNF失败后，二线生物制剂使用乌司奴单抗较另一种TNF抑制剂有更好的临床应答和缓解10。值得一提是瑞典的一项国家登记研究纳入1363例炎症性肠病（IBD）患者，结果显示在抗TNF治疗失败的CD患者中，二线使用维得利珠单抗和另一种TNF抑制剂的临床疗效和安全性相当11。
【乌司奴单抗 vs. 维得利珠单抗】
荷兰的一项ICC前瞻性登记研究旨在比较乌司奴单抗和维得利珠单抗二线治疗CD患者的疗效，倾向评分匹配分析后结果显示在抗TNF失败的CD患者中，乌司奴单抗较维得利珠单抗，更容易获得无激素临床缓解和生物学缓解，而安全性数据两者相当（P=0.464）12。同样来自法国的一篇多中心回顾性研究报道纳入107例二线接受乌司奴单抗和132例二线接受维得利珠单抗治疗CD患者，经过倾向性评分统计，第48周乌司奴单抗治疗的临床缓解率和药物留存率均显著高于维得利珠单抗（图4）。两组安全性数据相当（图5）13。两项研究提示临床中在第一种抗TNF失败后，二线生物制剂使用乌司奴单抗较维得利珠单抗有更高的临床缓解率。
图4
图5
是否需要联合使用免疫抑制剂也是选择生物制剂时的一个重要决策因素。乌司奴单抗治疗CD全球III期临床研究IM-UNITI研究亚组分析表明，乌司奴单抗联用或者不联用免疫抑制剂不影响44周时的临床应答率和临床缓解率（图6）14。同时，有研究表明联用或者不联用免疫抑制剂不影响乌司奴单抗的血药浓度15。
图6
综上，相信乌司奴单抗的中国上市会为CD患者带来新的希望。
