从指南变迁看克罗恩病诊疗模式的发展：美国胃肠病学会临床指南解读
导语：
观察不同时期克罗恩病诊治指南的变迁，可以了解其诊疗模式的发展趋势，从而指导医生的临床实践，不断改善患者的治疗结局。
克罗恩病（Crohn’s Disease, CD）是一种病因不明的特发性炎症性疾病，受遗传、免疫功能和环境影响。在过去几十年里，虽然CD的发病率持续上升。但它的治疗选择也在迅速增加。
2009年，美国胃肠病学会（ACG）首次发布了CD的临床诊治指南（以下简称“旧版指南”）。其后近10年里，随着多种创新药物的出现，CD的诱导治疗、优化治疗和疾病监测模式经历了相当大的发展，同时也越来越关注患者的需求和意愿。
2018年3月，ACG时隔9年发布了新版“CD临床诊治指南”（以下简称“新版指南”），与旧版指南相比出现了较大变化，更新了很多内容。本文总结了新版指南的变化和更新之处，供广大临床医生参考。
一、
CD的自然病史
CD的自然病程具有慢性、进展性和破坏性的特点。多达50%的患者，会在诊断后20年之内出现肠道并发症（狭窄、脓肿、瘘管或蜂窝织炎）。
旧版指南分为肠道CD和瘘管型CD两个部分进行阐述；新版指南未分别阐述。
简要说明：
1．回肠、回结肠或近端消化道受累的患者，比结肠孤立病变的患者更容易发展出现肠道并发症。病变区域广泛和深度溃疡，是发生肠道并发症的风险因素。
新增内容：强调了回肠、回结肠或近端消化道受累患者更容易发展出现肠道并发症。
2．经过长时间观察，只有20%~30%的CD患者病程表现为不进展或进展缓慢。因此，大多数患者需要积极治疗，充分控制肠道炎症。
明确了疾病进展缓慢的患者比例。
3．疾病快速进展的高风险因素，包括：诊断时年龄小、初始肠道受累广泛、回肠/回结肠受累、严重肛周/直肠病变、存在穿透或狭窄性病变。内脏脂肪肥厚可能是增加穿透性病变的风险标志。
新增了疾病快速进展的高风险因素。
4．CD的症状与活动性炎症并无直接关联，因此症状不应该是唯一的治疗参考依据。应定期进行内镜或影像学客观评估，以避免治疗不足或过度治疗。
突出了内镜和影像学客观评估的重要性。
5．在没有使用免疫抑制剂或生物制剂的情况下，多达50%的患者会发生激素依赖和/或耐药。
新增内容反映出免疫抑制剂或生物制剂治疗的重要性。
6．CD大型腹部手术10年累积风险高达40％~55％。生物制剂治疗在一定程度上可将手术率降至30%。首次手术切除后10年内需要第2次手术的风险是35%。
新增了手术风险的数据。
二、
CD与肠道恶性肿瘤
新增内容：过去关于CD的肿瘤风险关注度远不及溃疡性结肠炎。但是随着数据积累，研究发现，CD患者出现癌症的相对风险显著升高。
简要说明：
1．结肠受累的CD患者，结直肠癌的风险增加。
2．风险因素包括：疾病持续时间、结肠受累程度、原发性硬化性胆管炎、结肠直肠癌家族史、持续结肠炎症的严重程度。
3．小肠受累的CD患者，发生小肠腺癌的风险增加，这可能难以在术前诊断。
三、
CD的诊断
CD的诊断，应基于临床表现、内镜、影像学、组织病理学的特征，进行综合判断。该病的特征表现为消化道某种程度的局灶性、不对称性、透壁性、肉芽肿性炎症。
在评估疾病严重程度和疾病并发症方面，不同种类的实验室检查是互补的。其中内镜检查是一个重要的缓解。新版指南推荐了CD内镜严重程度指数（CDEIS）和CD简单内镜评分（SES-CD）系统。
内镜检查
简要说明：
1．上消化道内镜检查，应仅在有上消化道症状和体征的CD患者中进行。
新增内容：建议减少不必要的上消化道内镜检查。
2．小肠镜检查，不是疑似CD患者的常规诊断检查手段，但可能对需要小肠组织活检取样的患者，提供额外诊断信息。
新增内容：提出了小肠镜检查虽不是常规诊断手段，但能进行小肠活检取样，提供更多诊断信息。
临床建议：
1．结直肠肿瘤风险特别高的患者（异型增生病史，原发性硬化性胆管炎），在结肠镜检查期间应使用染色内镜检查。
2．与传统的标准清晰度白光内镜相比，染色内镜可以提高结直肠异型增生的诊断率（有条件的推荐，证据水平低）。
有研究发现，与标准的白光结肠镜检查相比，染色内镜对异型增生的检出率增加。因此新版指南增加了染色内镜的推荐。
3．对于接受结肠镜癌变监测的患者，如果内镜医师能够进行高清晰度的白光内镜检查，那么目前的证据不足以推荐使用染色内镜进行监测（有条件推荐，中等水平的证据）。
新版指南指出，如果内镜医师可以使用高清晰度的白光内镜，尚没有足够的证据支持使用染色内镜检查替代白光内镜，用于炎症性肠病（IBD）结直肠肿瘤的监测。
4．经过充分训练可自如操作色素内镜检查的内镜医师，在IBD癌变监测的过程中，可以不进行随机活检，只进行靶向活检（有条件的推荐，非常低水平的证据）。
新增内容。多项研究发现，随机活检发现异常增生的概率极低，为0.1％~0.2％，而靶向活检对异型增生的检出率非常高，甚至高达为80％~90％。因此，接受过染色内镜充分训练的内镜医师，可以单独依靠靶向活检进行癌变监测。
影像学研究
简要说明：
1．计算机断层扫描肠造影（CTE），对于检测CD患者的小肠病变是敏感的，与磁共振肠造影（MRE）相当。
新增关于CTE和MRE敏感性的比较。
2．盆腔MRI和/或超声内镜技术，可用于进一步评估CD患者肛周病变和直肠周围脓肿。
新增内容：关于评估CD患者肛周病变和直肠周围脓肿的推荐。
3．如果怀疑腹腔内脓肿，应进行腹部和盆腔的横断面成像。
新版指南推荐使用横断面成像诊断腹腔内脓肿。
CD疾病活动的监测
CD “达标治疗”的概念，是使用临床和客观炎症指标的变化，来确定疾病缓解。随着CD相关药物治疗不断发展，“达标治疗”的概念变得更加可以实现。
简要说明：
1．血清C反应蛋白（CRP）水平并不特异性地反映CD的炎症状态，但连续检测CRP水平可以监测疾病活动，可用于评估对治疗是否应答。
旧版指南认为CRP是评估疾病活动有效的试验实验室指标。但新版指南否定了CRP水平可以准确反映CD的炎症状态。
2．在监测某些小肠CD患者的治疗反应时，可考虑定期进行横断面成像检查（CTE，MRE）。
目前，研究人员已经开发出MRI炎症评分，利用连续MRI检查评估对治疗的反应。因此新版指南推荐了使用CTE或MRE监测小肠CD的治疗反应。
3．通过内镜检查确定黏膜愈合，是CD的治疗目标。
新版非常明确推荐内镜下黏膜愈合，是CD的治疗目标。
四、
CD的疾病管理
1．疾病管理的一般原则
CD治疗方案的制定，建议综合考虑病变部位、疾病严重程度、相关并发症和疾病预后。根据患者疾病表现和对药物耐受性，制定个体化治疗方法。
在治疗过程中，可评估炎症生物标志物（如CRP、粪钙卫蛋白），但不应该仅根据炎症标志物调整治疗，因为在黏膜炎症或溃疡的情况下，生物标志物也可能正常。
目前，治疗药物监测在CD的治疗中已经变得非常普遍，尤其是针对最初生物制剂治疗有效，但后来药物失效的患者。
生物制剂治疗失败，存在三种不同的机制：药物作用机制问题、免疫介导的药物失效，非免疫介导的药物失效。
◎ 当患者药物浓度合适且不存在抗药抗体，属于药物作用机制问题，应该考虑使用其它类别的药物。[例如， 肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）：TNFi无效的患者，应考虑抗-整合素药物治疗]
◎ 当患者药物浓度偏低，且不存在抗药物抗体，属于非免疫介导的药物失败。这种情况是由药物快速清除所导致，通常患者处于高炎症负担。
◎ 当患者药物浓度偏低，且抗药物抗体水平偏高，属于免疫介导的药物失败。
2．判断CD的疾病活动和预后
自旧版指南制定至今，CD的疾病活动定义已发生了变化和演变。
疾病活动包括临床症状和内镜下病变，而对CD患者预后的判断，是综合评估疾病平稳或快速进展的相关因素。
五、
药物治疗
1．CD药物治疗概述
CD的药物治疗，通常分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。
诱导缓解阶段是指相对快速地（＜3个月或更短）实现对炎症的控制；维持治疗阶段是指长时间（超过3个月）维持缓解。
目前，可用于治疗CD的药物治疗包括：5-氨基水杨酸（5-ASA）、抗生素、糖皮质激素，免疫抑制剂和生物制剂。
2．轻度至中度CD/低风险CD的治疗
新版指南提到，治疗低风险/疾病进展温和的CD患者，在临床上是一个难题。
一方面，对中-重度CD患者有效的药物，被证明对轻度CD患者也是有效的。但另一方面，对于低风险CD患者，承担TNFi等药物不良反应的风险和高昂的治疗费用，可能也是不合理的。
饮食疗法可能对某些CD患者有效，然而，这些益处并不持久，在恢复正常饮食后CD症状和活动性炎症会再次发生，因此只能视为诱导治疗的辅助手段。
临床建议
1．对于活动性CD患者，与安慰剂相比，口服美沙拉嗪不能用于诱导缓解和实现黏膜愈合。因此，不应使用口服美沙拉嗪治疗活动性CD患者（强烈推荐，中等证据水平）。
明确了不推荐美沙拉嗪用于活动性CD的治疗。
2．甲硝唑治疗肠腔炎症型CD的治疗效果与安慰剂类似，不应作为主要的治疗药物（有条件推荐，证据水平低）。
明确了甲硝唑无效，而旧版指南推荐对于柳氮磺胺吡啶无效的患者，可以选择甲硝唑10~20 mg/kg·d。
3．环丙沙星治疗活动性肠腔CD的疗效与美沙拉嗪相似，但在诱导CD缓解方面并不优于安慰剂，不应用于治疗肠道炎症性CD（有条件推荐，证据水平非常低）。
明确了不推荐环丙沙星用于CD治疗。
4．对于疾病进展风险低的轻中度CD患者，可以使用止泻药、非特异性药物和饮食干预以缓解症状，同时仔细观察炎症恶化或疾病进展（强烈建议，证据水平低）。
新增了特殊情况下的治疗建议。
3. 中度至重度CD/高度风险CD的治疗
（1）糖皮质激素
口服糖皮质激素可短期使用，以缓解症状。但全身性糖皮质激素无法用于CD患者的维持治疗。
值得注意的是，新版指南提出糖皮质激素会促进CD穿透性并发症（脓肿和瘘管）的发展，在这种类型的患者中属于相对禁忌。
（2）免疫抑制剂
硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤是治疗CD的有效药物，应考虑用于患者的维持缓解。在初次使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤之前，应考虑进行巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）检测。
（3）TNFi药物
TNFi药物（英夫利西单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗）应该用于糖皮质激素治疗效果不佳的CD患者。
（4）抗-整合素药物（特异性控制淋巴细胞向消化道迁移）
临床建议
1．对于中度至重度活动性CD患者，不论是否联合免疫抑制剂，抗-整合素药物（维得利珠单抗,）均是有效的治疗药物，可用于诱导CD症状缓解（强烈推荐，高水平的证据）。
新版指南增加了抗-整合素药物，与传统TNFi药物一样，共同作为中度-重度CD患者诱导缓解的一线生物制剂治疗。
（5）其他药物
环孢菌素、霉酚酸酯和他克莫司，不应该用于CD的治疗（强烈推荐，中等水平的证据）。
六、
CD的维持治疗
由于无法维持缓解和明显的不良反应，糖皮质激素不适合用于CD的长期治疗。应该考虑使用巯基嘌呤、甲氨蝶呤、TNFi药物、维得利珠单抗等进行维持治疗
简要说明
1．对于一些轻度无症状（静默型）的CD患者，可以选择不进行维持治疗。
新增内容明确了对于一些无症状且无疾病进展的患者，可以不进行维持治疗。
2．TNFi单药治疗可有效维持缓解，但由于药物免疫原性和潜在的失效风险，维持治疗应考虑联合硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤（强烈推荐，证据水平中等）。
新版指南提到TNFi药物免疫原性和潜在的失效风险的问题，明确推荐TNFi药物维持治疗时联合免疫抑制剂。
3．对于维得利珠单抗诱导缓解的CD患者，应使用维得利珠单抗维持治疗（有条件推荐，证据水平中等）。
新增的内容明确维得利珠单抗可以用于CD患者维持缓解。
七、
CD手术后维持治疗，复发的预防和处理
美沙拉嗪在预防CD术后复发方面的作用有限，可以使用1~2 g/d剂量的咪唑类抗生素（甲硝唑和奥硝唑）、巯嘌呤、TNFi类药物预防复发。
简要说明：
1．对于存在复发风险因素的CD患者，小肠切除术后建议进行预防性治疗。
2．在开始CD治疗时，就应考虑其术后复发的危险因素。
此部分为新版指南新增的内容。
临床建议：
1. 巯基嘌呤可用于预防CD术后临床和内镜复发，疗效优于美沙拉嗪或安慰剂。但巯基嘌呤不能有效预防重度内镜复发（强烈推荐，证据水平中等）。
新版指南明确了巯嘌呤预防CD复发的疗效优于美沙拉嗪或安慰剂。而旧版指南提到硫唑嘌呤的疗效和美沙拉嗪没有显著差异。
八、
未来的方向
目前，IBD的治疗和疾病管理正进入“精准治疗”时代，并开始探索预测治疗应答的因素。
在未来，IBD患者生物制剂的选择，可以基于患者个体的特定获益/风险，基于特定组织特征和可靠的生物标志物，选择更合适的生物制剂，并能在整个治疗过程中进行调整。
未来医生治疗IBD的药物选择一定会增加，并识别更有效的生物制剂，以不同作用机制的药物来治疗IBD。如果最初的生物制剂治疗失败，患者可以更合理地转换到另一种药物，甚至不同机制生物制剂的联合治疗也可能成为现实。
此内容是旧版指南没有的新增部分。
九、
重磅新药抗-整合素生物制剂 (维得利珠单抗) 在指南中的推荐和证据
维得利珠单抗（选择性地抑制α4β7整合蛋白与黏膜地址素细胞粘附分子-1的相互作用。由于α4β7整合蛋白特异性在消化道表达，因此维得利珠单抗特异性地阻止淋巴细胞迁移至肠道，从而抑制肠道炎症。
1．用于中度至重度CD/高度风险CD的治疗
抗-整合素药物可用于治疗中度至重度活动性的成年CD患者。
对于具有中度至重度活动性CD患者，维得利珠单抗（无论是否联用免疫抑制剂）均比安慰剂更有效地诱导临床应答、临床缓解和实现黏膜愈合。
中重度CD患者通常对TNFi药物或免疫抑制剂疗效不佳、失效、不耐受，或者表现出对糖皮质激素的依赖。接受维得利珠单抗治疗的活动性CD患者，尽管已经使用过糖皮质激素、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或TNFi药物治疗，但仍表现出显著的疗效，达到临床应答，临床缓解和激素缓解。
需要强调的是，维得利珠单抗可以作为中重度CD的一线治疗药物，而没有建议在上述药物治疗失败后再使用。
对于先前TNFi药物治疗失败的CD患者，达到缓解可能需要更长的治疗时间。
维得利珠单抗治疗之前TNFi药物失败的患者，治疗第10周的有效率，与之前未使用TNFi药物的患者治疗6周的有效率相当。
2．维得利珠单抗用于CD维持治疗
维得利珠单抗诱导治疗有效或缓解的患者，继续维得利珠单抗单药治疗可有效维持缓解。
研究显示，对患者进行每8周一次300 mg 维得利珠单抗维持治疗，第54周临床应答率和缓解率显著优于安慰剂。由于维得利珠单抗选择性作用于肠道，不作用于中枢神经系统。因此迄今为止，还没有维得利珠单抗导致进行性多灶性白质脑病（PML）的报道。
此材料仅供医疗卫生专业人士参考
CN/EYV/1907/0027
参考文献：
1. Lichtenstein GR et al. Am J Gastroenterol. 2018 Apr;113(4):481-517.
2. Lichtenstein GR et al. Am J Gastroenterol. 2009 Feb;104(2):465-83.
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