大连我国肝硬化门静脉高压症药物治疗现状及进

目前，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作为诊断门静脉高压症的金标准，在肝硬化门静脉高压的危险分层、精准管理、疗效评估和新药、新技术的研发中等方面具有重要意义。正常HVPG范围3～5 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），当HVPG>5 mmHg提示存在肝硬化门静脉高压，当HVPG>10 mmHg即为临床显著性门静脉高压，可出现明显门静脉侧支循环开放、脾大、脾功能亢进、腹腔积液等临床表现，HVPG>12 mmHg是发生曲张静脉破裂出血的高危因素，但是HVPG是有创检测，限制了它的临床应用，大家都在寻找无创的检测方法。BavenoVI共识推荐瞬时弹性成像技术（transient elastography，TE）作为检测PH的无创性测量工具，可用于早期识别慢性肝病（chronic liver disease，CLD）合并临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH）的危险人群，这对于早期识别PH高风险人群具有重大意义。临床上，腹部超声、CT、MRI也可以作为评估有无门静脉高压症的无创辅助检查。近年来，肝脏硬度测定（liver stiffness measurement，LSM）、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）、血清标志物如：血管血友病因子、巨噬细胞活化标志物sCDx163和血浆Pro-C5等生化标志物也成研究热点。

当患者出现EVB时，应尽早进行缩血管治疗，且这一治疗应在内镜治疗之前，对于EVB患者而言，缩血管治疗能加强止血效果，在这一阶段，主要应用的药物包括血管加压素及其类似物、生长抑素及长效生长抑素类似物。

血管加压素是临床最早使用降低门脉高压的药物，主要通过直接收缩内脏血管，减少门静脉血流量，收缩肝动脉降低肝窦内压，从而降低门静脉压力。特利加压素是人工合成血管加压素V1受体激动剂，主要作用除了有收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，降低门静脉压力外，还可增加肾血流量，显著增加肝肾综合征患者的肾小球滤过率，改善肾功能。对于治疗静脉曲张破裂出血及肝肾综合征效果好，且安全性高。血管加压素可收缩全身血管，故有支气管哮喘、严重高血压、心肌缺血、脑缺血、心律失常的患者禁用。目前血管加压素逐渐被特利加压素所代替。

生长抑素是一种十四肽激素，和其八肽长效类似物奥曲肽，均可选择性收缩内脏血管和降低门静脉压力，从而减少曲张静脉血流，还可以抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白的分泌，是肝硬化急性出血治疗的首选药物之一，且大剂量应用比常规剂量能够提高止血效果。奥曲肽降低门静脉压力及侧支循环血流量，与特利加压素在治疗急性EVB、预防早期出血、降低死亡率等方面，效果一致。对于急性EVB，目前推荐血管活性药物联合内镜下治疗，一项随机对照试验表明，急诊内镜下食管静脉套扎术（endoscopic esophageal varix ligation，EVL）联合和生长抑素（在内镜前开始用，维持5天）的疗效和安全性显著高于内镜下硬化剂注射术和生长抑素联合效果。生长抑素少有严重不良反应，常见的不良反应有局部皮肤刺激、胃肠道反应、胆石症及高血糖等。

NSBB如普萘洛尔，可同时阻断β1（减少心输出量）和β2受体（收缩内脏血管，减少门静脉血流量），达到降低门静脉压力的目的，效果优于选择性选择性β受体阻滞剂。NSBB是目前推荐用于治疗PH的一线药物，是EVB一级预防的主要措施之一，也是二级预防的首选药物，但在急性出血时不能用，有腹水的患者应减量。目前对于EVB一级预防，推荐的最佳治疗措施是药物治疗（NSBB）或者内镜套扎术，两种方法疗效相当。我国专家共识推荐，轻度静脉曲张者仅在出血风险较大时(出现红色征)推荐使用NSBB治疗，中、重度静脉曲张的患者则推荐优先使用NSBB或内镜套扎治疗（endoscopic band ligation，EBL）预防首次静脉曲张出血。一项荟萃分析结果提示，单用NSBB可以降低肝硬化合并严重食管静脉曲张患者的死亡率，同时可以降低静脉曲张破裂出血的风险；并且NSBB出现严重不良反应率较EBL低，所以NSBB应该成为门静脉高压破裂出血初级预防的首选治疗。NSBB用于EVB一级预防效果显著，可使30%患者HVPG下降20%，使30%患者下降10%~20%，使患者出血率降低50%。已证明NSBB可将静脉曲张的再出血率降低到42%，而对照组则为63%，同时还可以降低曲张静脉出血患者的总死亡率。BavenoⅥ共识推荐NSBB（普萘洛尔）联合EVL作为二级预防的一线治疗方案，但是对于肝硬化合并难治性腹水患者应慎用NSBB，且用药期间需密切监测血压、肌酐水平。NSBB价格低廉、安全、临床效果明显，但是在减少心输出量和收缩血管同时，会出现降低心率、头晕、降血压、神志模糊、反应迟钝、肢体冰冷及胃肠道等不良反应。对于接受NSBB长期治疗者中，有15%的患者因不良反应无法耐受，需减量甚至终止治疗。

卡维地洛是一种同时具有α1受体阻断作用的第三代NSBB，通过α1受体阻断作用降低门静脉侧支循环压力从而进一步降低门静脉压力，其降门脉高压效果明显优于普萘洛尔。最近一项研究发现，对于使用普萘洛尔无效的PH，使用卡维地洛后可达到改善肝脏血流动力学效果，所以对普萘洛尔治疗无效同时无低血压症状的门脉高压患者，可考虑使用卡维地洛。Gupta等研究发现，卡维地洛与EVL预防曲张静脉首次出血疗效相当，卡维地洛联合EVL能够有效预防肝硬化静脉曲张患者再出血几率，且效果更优于普萘洛尔。目前有研究提出，卡维地洛有可能代替普萘洛尔治疗PH，但是目前仍需更多的临床试验来证实。目前多数学者认为，有肝硬化腹水的患者不推荐使用卡维地洛作为消化道出血的一级和二级预防。

硝酸盐类扩血管药：硝酸甘油、单硝酸异山梨酯（ISMN）等通过释放NO，舒张肝内和侧支循环血管，达到降低门脉压力的目的，但同时也可舒张全身血管，因此有导致循环血量不足、严重低血压甚至肾功能不全等不良反应，所以不推荐单独使用硝酸盐类药物预防首次出血。NSBB药物与扩血管药物如5-硝酸异山梨酯联用可增加降门脉压效果，降低曲张静脉出血风险效果优于单用NSBB。有研究显示，在预防再出血方面，ISMN和NSBB联合应用的疗效与EVL的疗效相当，ISMN联合应用NSBB在降低死亡率方面并不优于单用NSBB，且联合治疗更易出现低血压不良反应。有学者认为，硝酸盐类扩血管药物在舒张肝内和侧支循环血管的同时，也可舒张全身血管，从而加重了循环系统高血流动力状态，从而抵消了它治疗PH的作用。对于使用硝酸盐类药物来预防和治疗EVB存在争议，目前一般不推荐单独应用于PH。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活在肝硬化和PH中起着重要的血流动力学作用。有研究证明，RAAS拮抗剂[血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]可降低代偿期肝硬化患者（Child-Pugh A级）的HVPG，其降门脉高压效果与NSBB相似。有研究证实肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化会导致肝纤维化，从而加重门静脉高压，Park等则证明RAAS拮抗剂可以抑制HSC的活化和增殖，从而减少胶原的生成，抑制肝脏纤维化，减缓慢性肝病和门脉高压的发展和恶化。RAAS拮抗剂在降低门静脉压力的同时，会导致体循环动脉压显著降低和肾衰的发生率，无论是作为单一治疗还是与NSBB联合使用，尚不推荐用于PH的治疗，尤其失代偿期肝硬化患者禁用此类药物。

对于PH患者，他汀类药物不仅可以改善肝脏内皮损伤，减轻肝脏炎症反应；增加肝脏一氧化氮的释放、降低肝窦阻力，从而降低门静脉压力；还可以改善肝内皮细胞功能障碍，从而改善肝纤维化。一项随机双盲安慰剂对照试验表明，使用辛伐他汀治疗PH，32%患者的HVPG降低到12 mmHg以下或比治疗前降低≥20%，且不影响肝脏血流量。辛伐他汀是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，虽然尚没有关于辛伐他汀预防EVB的报道，但其会使肝功能Child-Pugh A或B级患者的生存受益，是一个有治疗前景的药物，但疗效和安全性仍需更多研究。

非诺贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα）激动剂，临床常用于治疗高脂血症。目前有动物模型研究证实，服用非诺贝特可以显著改善肝硬化大鼠模型的肝纤维化，且增加肝内皮细胞中NO的生物利用度，从而可以改善大鼠肝内皮功能障碍，表明它可能成为新的肝硬化门静脉高压治疗策略。非诺贝特有潜在肝脏毒性，用于治疗PH的获益情况仍需要更多的临床研究评估。

索拉非尼是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要可以用于抑制肿瘤的生长和新生血管的形成，研究证实其抗血管生成作用可以改善PH。并且有研究证实，索拉非尼可以通过改善肝内血流动力学、抑制HSC的活化及减少新生血管形成来改善门静脉高压。一项肝硬化动物研究模型发现，索拉非尼与普萘洛尔均可以降低门静脉压力，且降压效果相当；低剂量索拉非尼联合普萘洛尔比单独使用这两种药物降低门脉压力的效果更加显著。索拉非尼是一种有前景的降低门静脉压力药物，但目前仍需要更多的临床研究来证实其疗效。

利福昔明作为一种从利福霉素衍生而来的非氨基糖苷类半合成光谱抗微生物制剂，对于预防肝性脑病、肝硬化所致的急性肾损伤（AKI）和肝肾综合征（HRS）等疾病的发生具有潜在益处。一项针对酒精相关性肝硬化患者的研究发现，使用利福昔明可以减少循环血液中内毒素，从而降低门静脉血管阻力来降低门静脉压力。长期应用利福昔明可以降低失代偿期酒精相关性肝硬化患者门静脉高压并发症如食管静脉曲张破裂出血的发生率，并能够提高肝硬化患者的生存率。利福昔明难以通过肠黏膜入血，其血药浓度较低，所以全身毒性较小、安全性较高，但是目前对于利福昔明用于治疗PH报道少，疗效尚不明确。

目前常用的降低门脉高压的药物主要是通过降低门静脉侧支循环压力及减少内脏血流量以降低门脉压力，但都可以引起不良反应，临床上应根据患者肝功能状况、HVPG压力及疾病的不同阶段合理使用。越来越多的研究证实通过改善肝脏血管内皮紊乱、抗氧化应激或抗肝纤维化等途径可以降低门脉压力。目前联合用药及新药的疗效及安全性也成为了研究的热点。

中华消化病与影像杂志（电子版）, 2019,9(6) 王义国, 马新力.

来源：消化科空间