大连ECCO大会焦点话题: 2020年代抗-TNF生物制剂是否

20年前，随着抗-TNF生物制剂开始用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的治疗，我们看到了治疗这类疾病的革命性疗法。最近，随着药物生物类似物的应用，抗-TNF药物的治疗费用开始降低，大多数欧洲的IBD患者都可以使用抗-TNF药物治疗。

我们花了20年的时间来不断探索和优化使用抗-TNF药物。

在过去的5年，我们获得了3个完全不同的作用机制的新型药物：抗-整合素、抗-白介素和小分子JAK抑制剂，而且还有更多新药还在研发过程中。

那么接下来的问题是，随着众多新一代IBD药物的出现，最早的抗-TNF药物是不是已经过时了？

要回答这个问题，我们应该回顾过去20年不断尝试优化抗-TNF药物的道路。实际上在接受抗-TNF药物治疗的患者中，我们并没有达到理想的治疗目标：黏膜愈合。

其中最好的证据是CALM研究^[1]，之前没有使用过生物制剂治疗的新诊断的CD患者，接受“降阶梯”抗-TNF药物（阿达木单抗）治疗，基于症状和客观炎症指标来优化药物剂量。但即使是这样，依然有超过50%的患者没有达到黏膜愈合。

有人可能会说，这仅仅是临床试验，在真实的临床实践中是什么样？尤其是那些临床试验没有纳入的人群。

英国的PANTS研究是评价抗-TNF药物疗效非常高质量的真实世界研究^[2]，纳入1610例CD患者，之前均未使用过生物制剂，开始接受标准剂量的抗-TNF药物治疗。

我们看到了意料之中的结果，约24%的患者对药物原发无应答，但更重要的是经过1年治疗后，之前有效的患者中约35%继发失应答，无论是优化治疗或者提高剂量均是如此。

总体而言，这项真实世界的研究显示抗-TNF药物治疗一年后，约2/3的患者没有达到临床缓解的标准。治疗第14周药物浓度过低可以预测第54周无应答，这可能是抗-TNF药物逐渐失效的主要原因。

来自中国的数据同样也说明了类似的问题。此次ECCO会议中发布了EXPLORE研究的中国患者亚组分析^[6]，在开始治疗24个月时，大约75%的UC患者和超过50%的CD患者表现出对抗-TNF药物疗效欠佳（应答不充分）。尽管接受抗-TNF药物治疗，但中国IBD患者仍有巨大的治疗需求未得到满足。

既然药物浓度过低是主要问题，提高药物剂量是否能解决呢？这一猜测需要临床研究来验证。

SERENE研究评估了IBD患者接受更高剂量抗-TNF药物诱导和维持治疗的结果。在诱导治疗阶段^[3]，标准剂量（0周160mg，2周80mg，之后每2周40 mg）和高剂量（0、1、2、3周160mg，4、6周 40mg）阿达木单抗治疗第8周临床缓解无显著差异。

对于第8周应答的患者，标准剂量（隔周40 mg）和高剂量（每周40 mg）阿达木单抗维持治疗至52周的临床缓解率也无统计学显著差异^[18]。

除了药物浓度之外，抗-TNF药物缺乏疗效的原因也可能来自免疫原性，导致抗药抗体的产生。从PANTS研究^[2]的数据可以看到，绝大多数接受英夫利西单抗单药治疗的患者在一年内都出现了抗药抗体。阿达木单抗的免疫原性似乎低一些，但依然在约1/3的患者中诱发了抗药抗体。

当然，如果抗-TNF药物联合使用免疫抑制剂（无论是硫唑嘌呤还是甲氨喋呤）会降低抗药抗体的发生风险，但联合治疗带来的药物不良反应风险需谨慎考虑。

相比而言，几种新型生物制剂的免疫原性要比抗-TNF药物低得多，只观察到很低水平的抗药抗体，所以我们可以使用这些药物单药治疗，而不是联合使用免疫抑制剂来对抗免疫原性。而小分子药物Tofacitinib当然不存在任何免疫原性的问题，而且口服药物的剂量也更加灵活。

要回答这一问题，最理想的方案是进行“头对头”的研究，直接比较不同生物制剂的疗效和安全性。

过去我们已经等待了太长的时间，2019年第一个这样的研究出现了。

VARSITY研究^[4]评估了标准剂量抗-整合素单抗（维得利珠单抗）和抗-TNF药物（阿达木单抗）抗诱导和维持治疗UC的结果。众所周知，维得利珠单抗被证明在临床缓解和黏膜愈合方面，疗效均显著优于阿达木单抗。

这是第一个不同生物制剂“头对头”的临床试验，随着未来准备上市的新型生物制剂众多，已经看到了其他“头对头”研究正在进行，这将给我们提供更多参考信息。

因此，“头对头”临床试验的直接比较，非常清晰地证实在治疗中度-重度活动期UC的疗效方面，抗-TNF药物已经被新型生物制剂所超越。

除了“头对头”研究的直接证据之外，我们还可以从另一个角度，来看看荟萃分析（Meta analysis）的间接比较结果。

之前一项Meta分析^[5]纳入了多项安慰剂对照的临床研究，以安慰剂的疗效作为标准，去间接比较不同药物对中-重度UC的疗效并进行排序。结果显示所有药物诱导临床缓解和内镜改善的效果均优于安慰剂，新型药物和传统抗-TNF药物都是很好的治疗选择。

虽然抗-TNF药物的免疫原性和抗药抗体发生率确实高于几种新的生物制剂，但在新药中同样也能观察到失效的情况。

来自西班牙的SUSTAIN研究^[7]显示，抗-IL12/23乌司奴单抗的应答率为68%/患者-年，失应答率是32%/患者-年。

与新型生物制剂相比，抗-TNF药物目前具有更多的适应证，例如治疗CD肛周瘘管。此外，目前只有抗-TNF药物具有足够的证据，支持用于急性重症UC患者的挽救治疗，其他生物制剂目前还缺乏这方面随机对照试验的证据。

实际上当我们问一个患者，什么是他们认为最重要的事情，答案往往是“要安全”。

之前一项法国的研究^[8]纳入19万IBD患者，分析不同治疗方案所带来的不良事件风险。免疫抑制剂单药治疗会在一定程度上增加严重感染的风险，抗-TNF药物单药治疗会使严重感染的风险加倍，而接受抗-TNF药物+免疫抑制剂联合治疗的患者，严重感染的风险几乎是免疫抑制剂单药治疗的3倍。

我们知道，在某些时候硫唑嘌呤会增加EB病毒相关淋巴瘤的风险。之前一项纳入18.9万例IBD患者的研究^[9]显示，与硫唑嘌呤相比抗-TNF药物淋巴瘤的风险加倍，而二者联合治疗淋巴瘤的风险更高。

但是对于新型药物，在大型的研究中没有看到与抗-TNF药物一样的安全性风险。

一项大型回顾性研究^[10]，比较了IBD患者接受抗-整合素单抗和抗-TNF药物的安全性。结果显示抗-整合素单抗严重不良事件和严重感染的风险，比抗-TNF药物低得多。而且没有发现恶性肿瘤风险增加的迹象。抗-白介素单抗治疗银屑病的研究数据^[11]显示，其感染的风险在数值上低于英夫利西单抗和阿达木单抗，而且也没有观察到恶性肿瘤增加的迹象。

但是，抗-TNF药物毕竟有超过20年的使用经验，这意味着在一些特殊情况之下，用药会更加熟悉和放心。抗-TNF药物可能并不完美，但也许好过风险未知。

其中最好的例子是在孕期IBD患者使用抗-TNF药物。抗-TNF药物治疗孕期患者是相对安全的，没有发现与新生儿严重感染和疫苗应答异常相关^[12-14]。

抗-TNF药物针对IBD患者的肠外病变具有特别的作用。一项研究^[15]合并分析的11项临床试验数据，共计2680例CD患者。结果显示对于全部肠外病变或关节病变，阿达木单抗的改善率均显著高于安慰剂。

对患者来说药物的起效速度是非常重要的，医生可以很快做出判断：是坚持当前的治疗，还是转换其他治疗。抗-TNF药物，尤其是静脉输注的英夫利西单抗起效速度很快。

新型药物起效较慢可能是一个认识上的误区。由于起效速度主要涉及患者的主观感受，我们就来看看患者层面的数据（患者报告结局PRO）。一项研究回顾分析了维得利珠单抗治疗UC的临床试验数据^[16]，显示两个UC核心症状（腹泻和便血）在治疗第2周都有显著的改善。接着来看托法替布（Tofacitinib）的数据^[17]，治疗第2周已经可以观察到部分Mayo评分的显著改善。所以，新型药物同样具有非常快的起效速度。

此外，20年的使用经验使得抗-TNF药物具有更成熟的方案，可以通过治疗药物监测（TDM）去优化治疗，监测药物浓度和抗药抗体，来预防治疗失败。但目前，新型生物制剂还缺乏这方面的经验。

患者可接受程度也是重要的考虑因素，最早的抗-TNF药物需要静脉输注，时间较长且灵活性存在限制。后续多种皮下注射和口服小分子药物的出现，大大改善了治疗的便利性。刚刚结束的2020年ECCO会议中，多种生物制剂公布了注射新剂型的研究数据，使得不同剂型组合更加灵活，患者使用更便捷。

首先，已经有一些生物标志物，可以帮助我们判断哪些患者可能更适合某种药物治疗。这些生物标志物涉及遗传学、基因表达和肠道菌群。

第二，应考虑更早地使用有效的治疗药物，无论是抗-TNF药物还是其他生物制剂都是如此。

第三，可以根据药代动力学数据，监测药物的浓度从而个体化地调整药物剂量，为每位患者制定理想的剂量和理想的用药周期。

最后，由于CD复杂的疾病特征，在不同的时期可能需要不同的治疗方案。同时联合使用多个不同作用机制的药物，可能是未来的方向。

◆ 目前还没有任何一个生物制剂或小分子药物，可以使大多数患者都达到黏膜愈合。对于IBD患者来说，治疗选择越多越好；

◆ 毫无疑问抗-TNF药物比新型生物制剂的免疫原性更强，更需要联合免疫抑制剂治疗。如果选择抗-TNF药物，需要考虑联合使用免疫抑制剂的风险和获益；

◆ 新型生物制剂的安全性风险更小，而且完全可以单药治疗，这对某些患者来说非常重要；

◆ 抗-TNF药物的适应证更多，新型药物的使用经验也正在累积；

◆ 无论选择哪种药物，非常重要的是监测药物疗效、适时进行治疗方案的优化或转换，不要对一种药物一直坚持不放；

◆ 未来的方向，是预测不同患者使用不同药物的疗效，同时精确调整剂量，以获得更好的治疗结果。