急性重症溃疡性结肠炎中抗TNF单抗药物快速清除机制探讨
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顾于蓓
上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）在全球具有庞大的患病群体，据估测当前包括儿童在内的总患病数高达60万例；而其中12%~15%可能进展为急性重症溃疡性结肠炎（Acute Severe Ulcerative Colitis，ASUC）。ASUC的临床处理颇为棘手：即使在内科治疗手段繁多的当下， 其结局依然不容乐观。据统计，ASUC患者短期（60天内）结肠切除率高达30%。这促使我们需要不断思索ASUC药物治疗方案是否仍有优化余地，从而为这一庞大的患病群体带来帮助。
回顾ASUC药物治疗的历史
20世纪中期起，住院静脉使用糖皮质激素作为应对ASUC的一线治疗策略，可促使约1/2的患者获得缓解。对于未能获得缓解的另一部分患者，可选用环孢素实施挽救治疗 。环孢素作为诱导ASUC缓解的桥梁治疗方案，疗效与生物制剂相当；但由于面临监测血药浓度、不良反应相对较多，以及缓解期桥接硫唑嘌呤等临床应用经验问题，并未在所有炎症性肠病（IBD）中心广泛应用。
自20世纪末生物制剂诞生后，抗-TNF制剂在ASUC的治疗中取得了良好的疗效，且在维持期无需面临转换治疗的经验问题。基于循证医学依据，目前认为英夫利西单抗、阿达木单抗和戈利木单抗对ASUC的治疗均具有良好的疗效和安全性。因此，针对ASUC的挽救治疗，不同的IBD中心可根据各自临床使用经验选择应用环孢素或生物制剂。
英夫利昔单抗用于ASUC挽救治疗的标准治疗方案为起始剂量为5 mg/kg，诱导间隔为第0、第2和第6周，以及此后每间隔8周。约30%的ASUC患者对标准治疗方案应答不足；亦有学者称其为英夫利昔单抗对ASUC的原发性失应答现象（Primary Loss of Response）。根据临床分析，推测这与ASUC患者体内英夫利昔单抗药物有效浓度不足相关。
为什么抗TNF制剂标准治疗方案输注仍会造成ASUC患者体内有效药物浓度不足呢？
一项发表于Aliment Pharmacol Ther杂志上的综述Applying pharmacokinetics to optimise dosing of anti-TNF biologics in acute severe ulcerative colitis（Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41(11): 1094-1103）回答了如上问题并做出了形象的比喻。该文认为抗TNF制剂在ASUC患者体内被过快清除原因有三：
海绵作用：
即TNF负荷过重。ASUC 患者由于疾病活动度高，致使血清与肠黏膜组织中TNF负荷均较其他类型的UC患者更重。这些较高负荷的TNF可快速结合和消耗输入患者体内的抗TNF制剂，从而导致药物被快速清除（Rapid drug clearance）。这一药物快速清除过程犹如“海绵吸水”一般迅速。
鲨鱼作用：
即网状皮内系统对抗TNF制剂的降解作用。人体的网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）可降解血液和细胞膜表面的抗TNF抗体，从而造成药物清除过快，形如鲨鱼对抗TNF制剂的吞噬作用。而RES的降解能力受到患者体内炎症程度的影响，因而炎症活动越明显（CRP越高）的患者，其RES就越活跃，从而容易造成有效药物浓度降低。
漏斗作用：
即抗TNF制剂经粪便丢失。肠道炎症可造成血清中的白蛋白和球蛋白经粪便丢失，并且蛋白丢失程度与肠道炎症程度正相关。同样地，UC患者外周血中抗TNF制剂也被证实不同程度地经粪便丢失。考虑到血清白蛋白和抗TNF制剂具有粪便丢失的同步性，因此可以以患者血清白蛋白水平来预测抗TNF制剂的丢失程度。即血清白蛋白水平越低，患者粪便中丢失的抗TNF制剂越多，从而有效药物浓度可能越低。而肠道炎症活动越活跃的患者，其肠道漏斗作用就越明显。
综上所述，当UC患者体内炎症程度越高，其TNF负荷越重（海绵作用越大）、RES越活跃（鲨鱼作用越明显）以及肠道丢失越多（漏斗作用越强），最终造成了有效药物浓度越低。而这一类炎症程度越高的患者，可能在治疗初期就需要更高剂量的抗TNF剂量治疗，这可能也就是抗TNF对ASUC加速治疗的依据。但需要强调的是，对于ASUC的治疗是一个综合治疗的过程，排除感染、营养支持、疼痛管理等也应被高度重视。
作者：顾于蓓 来源：IBD学术派
