新型冠状病毒肺炎、 SARS、MERS伴发胃肠道症状的机制和治疗探索
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摘要
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）2019年底在国内暴发，并迅速向全球蔓延。COVID-19以肺部表现为主，同时感染胃肠道，引起包括恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状。本文结合现有指南和国内外文献资料，探讨了COVID-19、严重急性呼吸综合征、中东呼吸综合征伴发胃肠道症状的临床特点、流行病学特征和发病机制，以及抗菌药物、微生态制剂、血管紧张素转换酶2抑制剂在COVID-19治疗中的作用机制和潜在价值，以期为临床工作者预防和治疗COVID-19提供参考。
冠状病毒主要分为alpha（α）、beta（β）、gamma（γ）和delta（δ）4类，能够感染人和多种动物，其中已发现的7种人类冠状病毒（human coronavirus，HCoV）包括HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）和2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）。WHO将感染2019-nCoV引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。
感染HCoV可引起呼吸系统和消化系统症状，以及无症状感染、轻度呼吸系统疾病、严重的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等并发症。被冠状病毒感染后，除呼吸系统外，消化道是最常被累及的系统，其症状主要包括腹痛、恶心、呕吐和腹泻。其中，HCoV-OC43感染者症状较轻，以胃肠道反应占比相对较高，又被称为胃肠道流感（gastric influenza）。中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）患者中约1/3出现消化道症状。SARS-CoV和近期出现的2019-nCoV都能够在粪便中被检出，并能引起进一步感染。因此，COVID-19、严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS）、MERS伴发的胃肠道损害值得引起关注。现结合现有指南和国内外文献资料，就COVID-19、SARS、MERS伴发胃肠道症状的临床特点、流行病学特征和发病机制，以及抗菌药物、微生态制剂、血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）抑制剂在COVID-19治疗中作用机制和潜在价值进行综述，以期为临床工作者预防和治疗COVID-19提供参考。
一、COVID-19、SARS、MERS伴发胃肠道症状的临床特点
1．COVID-19：
COVID-19的主要临床症状见表1。一项包括138例COVID-19确诊患者的研究表明，COVID-19发病时的主要症状包括发热（98.6%）、乏力（69.6%）、干咳（59.4%）、肌肉酸痛（34.8%）和呼吸困难（31.2%），消化道症状包括腹痛（3.6%）、腹泻（10.1%）、呕吐（3.6%）；值得注意的是，14例（10.1%）患者先出现腹泻、恶心症状，后出现发热、呼吸困难。一项包含1099例COVID-19患者的回顾性分析结果显示，COVID-19以发热（87.9%）和咳嗽（67.7%）症状为主，而腹泻（3.7%）和呕吐（5.0%）较少发生。在肠道症状中，COVID-19重型患者的腹泻和腹痛发生率高于轻型患者。WHO与中国的协同报告研究指出，COVID-19的典型症状包括发热（87.9%）、咳嗽（67.7%）、乏力（38.1%）和呼吸困难（18.6%）；较为遗憾的是，该报告虽包含了5万多例COVID-19患者，但消化道症状仅统计了腹泻（3.7%）。一项武汉地区COVID-19消化系统表现的研究显示，295例患者中有49.5%出现腹泻；腹泻出现时间为起病后1~8 d，中位时间为3.3 d；病程为1~14 d，平均持续时间为（4.1±2.5）d；腹泻次数可高达9次/ d，平均（3.3±1.6）次/d，34.3%为稀水便；105例患者服用奥司他韦和（或）阿比多尔后，58例（55.2%）出现腹泻；排除药源性腹泻后，估计其中22.2%为非药物性腹泻；部分患者进行了粪便常规和隐血检测，仅6.9%的患者出现粪便异常，符合病毒性腹泻特征。
表1 COVID-19、SARS、MERS的主要临床症状（%）
2．SARS：
SARS的主要临床症状见表1。SARS出现在2002至2003年，累计8 098例。SARS的临床特征各异，从轻、中度到重度，也有迅速和急剧进展的病例；主要症状包括发热（99%~100%）、畏寒（15%~73%）、咳嗽（55%~75%）、肌肉酸痛（45%~61%）、呼吸困难（40%~42%），消化道症状包括腹泻（20%~25%）、恶心呕吐（20%~35%）。一项包含75例SARS患者的研究显示，有高达73%的患者出现水样腹泻，中位发生时间为7.5 d，腹泻频率最高为6.3次/d，中位持续时间为3.9 d，腹泻与发热同时发生的患者占32%，腹泻症状在起病后第13天得以改善。
3．MERS：
MERS的主要临床症状见表1。MERS由2012年6月开始至2015年5月结束，共1 180例感染者，死亡率高达40%；症状以咳嗽（83%）和发热（98%）为主，消化系统症状也较为常见（腹泻、恶心、呕吐分别占26%、21%和21%），部分MERS患者的腹泻症状出现在呼吸功能受损之前。
二、 COVID-19、SARS、MERS的流行病学特征
COVID-19、SARS、MERS均在全球多个国家暴发，其致病病毒分别为2019-nCoV、SARS-CoV和MERS-CoV，自然宿主均为蝙蝠，三者的中间宿主分别为穿山甲（目前高度疑似）、果子狸和骆驼。COVID-19和SARS均在冬季暴发，MERS怀疑与骆驼的哺乳期相关。3种疾病潜伏期较为接近，中位潜伏期分别为5.2、4.6和5.2 d。MERS的死亡率最高，约为40%；SARS的死亡率为9.6%；COVID-19的死亡率相对较低，为2.3%。
三、COVID-19、SARS、MERS胃肠道损害的发生机制
2019-nCoV、SARS-CoV和MERS-CoV均为β冠状病毒，其中前两者为B亚型，MERS-CoV为C亚型。2019-nCoV和SARS-CoV的受体均为ACE2。ACE2不仅在肺组织中表达，也在十二指肠、小肠、结肠中有较高水平的表达，还在免疫系统中与病原微生物的感染、杀灭、天然免疫等生理过程密切相关。2003年，ACE2已经被鉴定为SARS-CoV的受体；SARS-CoV的S1结构域能够与ACE2结合，从而进入细胞并复制，最终造成感染。2019-nCoV的S蛋白与ACE2的结合能力比SARS-CoV的结合能力更强，提示COVID-19可能引起严重的消化道症状。
从临床的病程角度来看，SARS患者出现腹泻的时间为起病后第4至9天，此时患者的发热症状通常会缓解，然而，SARS-CoV病毒载量在感染后第5至10天增高，腹泻症状可能是疾病进展的一个临床信号。咽拭子的病毒载量在感染后第10至15天降低，而非常多的患者在起病后第21天在粪便里检测出病毒，个别患者甚至在起病后70 d仍然能够在粪便中检测到SARS-CoV RNA，表明肠道受损可能是一个长时间的过程。
MERS-CoV的受体为二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）。DPP4是一种在细胞膜表达的丝氨酸蛋白酶，在肺部、肠道中均有表达。MERS-CoV的S蛋白与DPP4结合后，进入细胞内并最终造成全身性感染。临床上，DPP4抑制剂是一种降糖药，能够抑制肠道中的DPP4从而降低血糖，减轻炎症是其作用机制之一。
四、COVID-19肠道损害的治疗探索
目前，尚无针对COVID-19的特效药，对消化道症状的治疗探讨极少，结合国内外文献、指南推荐，以及SARS时期的经验教训，对冠状病毒感染肠道的临床治疗策略进行归纳、总结，进一步探索COVID-19肠道损害的治疗策略。
1．抗菌药物：
95%以上的COVID-19患者在住院期间使用过抗菌药物。有研究结果显示，138例SARS患者中的38%在病程中出现过腹泻，中位持续时间为3.7 d，大部分病例自愈，其研究者认为部分患者的腹泻症状可能与早期大量使用抗菌药物有关。抗生素相关腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是最常见抗菌药（以大环内酯类、头孢菌素类、β内酰胺占比最高）的不良反应。在国内的SARS指南与临床实践中发现，大环内酯类、氟喹诺酮类、头孢菌素类单用或联合使用率达100%，腹泻患者比例为24.2%。一项针对1099例COVID-19患者的研究中，使用静脉注射抗菌药物的患者比例为57.5%，显著低于SARS期间，而该研究中的腹泻患者仅占3.7%。一项武汉研究结果显示，COVID-19患者的腹泻症状可能与奥司他韦和（或）阿比多尔等抗病毒治疗相关。这些研究提示，高比例的抗菌药物使用可能引起AAD。在COVID-19诊疗方案中，要避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合广谱抗菌药物。
需要指出的是，武汉地区295例COVID-19患者的腹泻比例（49.5%）远高于钟南山课题组报道的3.7%，可能是因为不同研究结果差异较大。如钟南山课题组关于1099例患者中3.7%发生腹泻的结果，是在患者刚就诊时而非整个病程中统计的；而武汉研究者认为，不同研究结果间的差异可能与病毒毒力、发病人群，以及病史信息采集方式有关。SARS期间，不同研究关于腹泻发生率的结果差异亦较大。如张复春等发现SARS总的腹泻发生率约为25%，而Peiris等的研究结果?70%。
2．微生态制剂：
肠道微生态在维持人体健康中扮演着重要角色。肠道菌群基因组是人类的"第二基因组"，肠道菌群通过发酵、分解食物，产生多种维生素、脂肪酸、胆汁酸和免疫因子，参与者免疫功能的调控。肠道菌群失调与消化系统疾病、免疫疾病等多种疾病密切相关。在消化道表面，肠道菌群能够保护机体免受病毒感染。有研究发现，肠道菌群通过调节免疫球蛋白的分泌，激活炎性小体、呼吸系统的免疫细胞和炎性信号，最终调节呼吸系统的黏膜功能，防止流感病毒感染。肠道菌群的代谢产物，还能够通过增强干扰素通路对抗流感病毒。多种肠道定殖细菌如粪肠球菌、克雷伯菌、拟杆菌等，能够与病毒相结合，若菌群功能失调，病毒可能通过此途径进一步诱发感染。因此，在COVID-19诊疗方案中，推荐使用微生态调节剂维持肠道微生态平衡，预防细菌继发感染。
益生菌治疗可能改善2019-nCoV直接引起的或者病毒感染时大规模使用抗菌药物引起的腹泻症状。2019年的一项meta分析显示，益生菌能够改善轮状病毒引起的腹泻，但其应用于2019-nCoV的效果还需进一步临床验证。口服乳酸菌和双歧杆菌能够缓解病毒性胃肠炎和腹泻，其保护效应通过增加抗病毒抗体与细菌病毒结合，从而促进病毒排出或者竞争性地与宿主细胞结合来实现。除了与病毒直接作用外，益生菌可以在病毒感染后大量应用抗菌药物时减少AAD的发生。布拉氏菌制剂能够增加菌群相关的胆汁酸次级代谢产物，从而减轻AAD的症状。虽然美国消化病学会和欧洲肠胃病学会不推荐使用益生菌、益生元治疗感染性腹泻，但其根据中、高级别证据强烈推荐益生菌应用于AAD。专家共识"COVID-19及常见合并症药物治疗与药学监护指引"（待发表）指出，在COVID-19的治疗中，微生态制剂可缓解炎症、预防腹泻，是一种有益的辅助治疗用药。
2019-nCoV感染者年龄偏大，由于缺乏相关肠道微生态的相关研究，目前可参考《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识（2019）》。该指南指出，对于COVID-19患者常见的急性腹泻，推荐双歧杆菌三联活菌制剂治疗（1260 mg，3次/d；控制症状后继续服用1~2周）；对于AAD，可在常规基础上联用枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊（500 mg，3次/d；控制症状后持续2周）；对于危重患者，可应用酪酸梭菌活菌胶囊（0.4 g，3次/d）、双歧杆菌三联活菌制剂（420~840 mg，2次/d）、双歧杆菌乳杆菌嗜热链球菌三联活菌片（1~2 g，3次/d）和枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊（0.5 g，3次/d），联合双歧杆菌乳杆菌嗜热链球菌三联活菌片（2 g，3次/d）1周，整个疗程持续1~2周。
目前，关于COVID-19患者的腹泻、呕吐等消化道症状的临床研究未见系统性报道，还需进一步验证。益生菌和益生元的安全性、有效性尚未得到验证，但是已有临床试验（调节肠道菌群治疗在重型COVID-19中的应用研究，ChiCTR2000029849）开展，可能为确立特定的菌种对特殊人群的应用提供临床依据。
3．ACE2抑制剂：
ACE2在肠道上皮细胞高表达，2019-nCoV可通过此受体进入并感染细胞，且2019-nCoV与ACE2的结合能力比SARS-CoV更强。有研究显示，ACE2抑制剂能够减轻小鼠肠道的炎症状态。提示ACE2与肠道菌群密切相关，ACE2抑制剂能够调控肠道氨基酸代谢、抗菌肽分泌、肠道微生态稳态和先天免疫，可能是治疗COVID-19的关键靶点。
通过数据库Connectivity Map （CMap）和JeaMoon Map（JMap）筛选，硫唑嘌呤可能是潜在的ACE2抑制剂。此前有离体实验证明硫唑嘌呤可能抑制牛痘病毒，但目前尚无硫唑嘌呤在人体抗病毒效应的临床研究。在COVID-19诊疗方案中，氯喹已被纳入治疗药物范畴。与氯喹类似，硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，常应用于器官移植排异反应、类风湿性关节炎，以及免疫相关的IBS的治疗。水样便、腹泻可能是机体对2019-nCoV产生的强烈免疫反应，从而继发炎症反应。作为免疫抑制剂，硫唑嘌呤可能是已经上市的有多年使用经验的改善胃肠道症状的潜在药物。
除了化学药物，前沿的抗体类药物也有潜在的应用价值。在分子免疫方面，可以考虑通过可溶性病毒受体结合域（receptor binding domain，RBD）与ACE2竞争性结合，以及采用与ACE2蛋白结合的单链抗体（single chain antibody fragment，scFv）或与冠状病毒S蛋白直接结合的人重组ACE2抗体Fc段抑制病毒与ACE2结合。人重组ACE2在Ⅰ期临床中无明显不良反应，在Ⅱ期临床中能够显著降低血管紧张素Ⅱ水平；重组ACE2抗体在动物水平减轻急性呼吸窘迫综合征程度，但其能否治疗COVID-19，需进一步严格的临床试验进行验证。
血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker, ARB）与ACE2关系密切，此类药物能够激活ACE2。卡托普利是ACEI/ARB类药物之一，能够提高ACE2的蛋白质水平，并且抑制细胞因子的释放；ARB类药物奥美沙坦也可能激活ACE2。ACEI/ARB类药物还能够减少急性呼吸窘迫综合征患者的肺部并发症，降低感染发生率和死亡率，最终改善患者的临床预后。需要注意的是，ACEI/ARB可能在提高患者生存率的同时，会上调ACE2表达，进而增加感染风险。目前COVID-19患者基数庞大，其中高血压（14.9%）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（2.5%）、慢性肾病（0.7%）患者比例较高，ACEI/ARB类药物在该类患者中虽有部分应用，但亟待其在COVID-19患者中应用效果的临床研究结果。
五、总结
尽管COVID-19在国内得到了有力的控制，但是截至目前在国外呈现暴发和蔓延趋势，进一步探讨其临床治疗方法，特别是发现潜在药物具有重大意义。COVID-19主要症状为呼吸系统反应，其次为胃肠道症状。部分患者首发症状为腹泻，且重型患者中腹泻比例高于轻型患者，正确、及时处理消化道反应，能够改善轻症患者症状，降低重症死亡率和交叉传染率。应严格使用抗菌药物，避免出现AAD；益生菌治疗可能有益于改善COVID-19患者的腹泻症状；ACE2抑制剂可能是治疗COVID-19的关键靶点。
中华消化杂志, 2020,40李草, 刘腾, 郭姗姗, 等.
来源：消化科空间
